מטלין נולדה בעיירת הפרברים מורטון גרוב הסמוכה לשיקגו שבמדינת אילינוי למשפחה ממוצא יהודי. הוריה הם ליבי (לבית האמר) ודונלד מטלין. יש לה שני אחים גדולים, אריק ומארק. בגיל 18 חודשים היא איבדה 80 אחוזים משמיעתה באוזן שמאל ובאופן מלא את שמיעתה באוזן ימין.
מטלין למדה ב"תיכון הארסיי" ולאחר מכן ב"מכללת הארפר". מטלין למדה משחק ב"מרכז הבינלאומי לאומנויות לחרשים", ארגון בינלאומי שעובד בעיקר במדינת אילינוי בהתנדבות כדי לעזור ולפתח כישורים של ילדים כבדי שמיעה. ב-1987 קיבלה מטלין תואר דוקטור לשם כבוד ממכללת גלאודט. לדבריה, הייתה מכורה לסמים מגיל 13 עד 21.
קריירת משחק
מטלין הופיעה לראשונה על במה בגיל שבע בתפקיד דורותי בהצגת הילדים "הקוסם מארץ עוץ".
מטלין התגלתה באחת מהופעותיה על ידי המפיק היהודי אמריקאי הנרי וינקלר ששיבץ אותה ב-1986 בדרמה "ילדים חורגים לאלוהים", סרט המבוסס על מחזה בעל שם זהה. בסרט היא מגלמת את דמותה של שרה נורמן, אישה צעירה כבדת שמיעה יפהפייה ובעייתית הלומדת בבית ספר יוקרתי לחרשים. המורה החדש שלה ג'יימס (ויליאם הרט), משתמש בשיטות לימוד בלתי רגילות כדי להתקרב אל תלמידיו במישור האישי, ונוחל בכך הצלחה רבה. רק תלמידה אחת, שרה מסרבת להיפתח אליו ומעדיפה להישאר סגורה בשקט המוחלט שלה. ג'יימס, שמוקסם מיופייה ומהתנהלותה של שרה, שם לעצמו כמטרה להגיע לליבה. על תפקיד הבכורה שלה זכתה מטלין בפרס אוסקר לשחקנית הטובה ביותר והפכה לאחת ממספר שחקניות מצומצם שזכו בפרס על הופעת הבכורה שלהן, מטלין הפכה בגיל 21 לשחקנית הצעירה ביותר בהיסטוריה שקיבלה את הפרס היוקרתי. על תפקידה קיבלה מטלין גם את פרס גלובוס הזהב.
לאחר ההצלחה הקולנועית הופיעה מטלין בהופעות אורח בסדרות הטלוויזיה "סיינפלד", "עקרות בית נואשות" ו"סודות העיר" וכן בסדרת הטלוויזיה "Reasonable Doubts" בה הופיעה מטלין במשך שתי עונות בתפקיד ראשי ב-45 פרקים.
בשנת 2007 הצטרפה מטלין כשחקנית ראשית לעונה הרביעית של סדרת הדרמה "ישנן בנות" וגילמה את דמותה של ג'ודי לרנר, פסלת לסבית כבדת שמיעה; מטלין המשיכה לשחק גם בשתי עונותיה הבאות של הסדרה.
בשנת 2008 התמודדה בעונה השישית של תוכנית המציאות "רוקדים עם כוכבים", והייתה למודחת השישית.
בשנת 2018 הצטרפה כדמות ראשית לעונה השלישית והאחרונה של מותחן הריגול "קוונטיקו" ברשת ABC; היא גילמה את ג'וסלין טרנר, סוכנת FBI לשעבר שהקריירה שלה ירדה מהפסים לאחר שהפכה לחירשת ממטען חבלה.
ב-29 באוגוסט1993 נישאה מטלין לשוטר משטרת ברבנק קווין גרנדלסקי אותו הכירה על סט צילומי הסדרה "Reasonable Doubts", החתונה נערכה בביתו של השחקן הנרי וינקלר. לזוג יש ארבעה ילדים; שרה (ילידת 1996), ברנדון (נולד ב-2000), טיילר (נולד ב-2002) ואיזבל (ילידת 2003).
בשנת 2002 פרסמה מטלין ספר בשם "ילד חירש עובר" המבוסס בעיקרו על ילדותה.