ב-1924 הפך למעשה דה גספרי, לראש המחנה הפוליטי המתנגד למפלגה הפשיסטית. בנובמבר 1926 הוציא מוסוליני את מפלגתו של דה גספרי מחוץ לחוק, ובשנת 1927 נעצר דה גספרי על ידי המשטר ונשפט למאסר של ארבע שנים על שימוש במסמך מזויף כדי להשיג דרכון[1]. בלחצם של מוסדות הכנסייה והוותיקן הוא שוחרר ב-1928.
במהלך מלחמת העולם השנייה, הקים דה גספרי את המפלגה הדמוקרטית-נוצרית באיטליה, שבתחילה הייתה בלתי חוקית. לאחר שחרור דרום איטליה על ידי בנות הברית צורף דה גספרי לוועד השחרור הלאומי. לקראת סוף המלחמה היה חבר בוועד השחרור של איטליה הצפונית[2]. הוא כיהן כשר בלי תיק ובהמשך כשר חוץ בממשלתו של איוונו בונומי[3], ומיוני 1945 כשר חוץ בממשלתו של פרוצ'ו פארי[4].
כבר ביוני 1945 עלה שמו של דה גספרי כמועמד לתפקיד ראש הממשלה[5], אך הוא זכה בתפקיד רק בדצמבר 1945[6].
ראש ממשלה
דה גספרי שימש כראש ממשלת איטליה במהלך שמונה שנים, בהן הקים ממשלות רבות[7].
תחת שלטונו הפכה איטליה בשנת 1946 מממלכה לרפובליקה, מפלגתו ניצחה בבחירות של שנת 1948, המדינה הצטרפה לנאט"ו ב-1949 וחיזקה את יחסיה עם ארצות הברית שסייעה לשיקום כלכלת איטליה באמצעות "תוכנית מרשל". בשנות שלטונו של דה גספרי הפכה איטליה גם לאחת ממייסדות האיחוד האירופי אשר החל את תחילת דרכו ב"איחוד קהילת הפחם והפלדה". בשנת 1950 הוא הוביל מהלך לרפורמה אגררית של הפקעת אחוזות והעברת הקרקע לאיכרים חסרי קרקע[8], אולם הרפורמה לא יצאה אל הפועל[9][10].
בבחירות ביוני 1953, ירד כוחן של המפלגה הדמוקרטית נוצרית ובנות בריתה במרכז המפה הפוליטית ודה גספרי לא השיג רוב במרכז המפה הפוליטית להקמת ממשלה חדשה[11]. דה גאספרי ניסה בכל זאת להרכיב ממשלת מיעוט, תוך שילוב שר ביטחון שיקרוץ למלוכנים[12], אולם כשל בכך[13]. בעקבות זאת, הועבר התפקיד של הרכבת הממשלה לאיש מפלגתו, אטיליו פיצ'יוני[14], ולאחר שזה לא הצליח הועבר התפקיד לג'וזפה פלה שהצליח לקבל את תמיכת המלוכנים. פלה לא כלל את דה גספרי בין שריו[15], צעד שפורש כניסיון לעבור למדיניות חוץ מאוזנת יותר שלא נשענת על ברית נאט"ו[16]. דה גספרי המשיך להנהיג את מפלגתו[17] ולקראת סוף 1953 יצר משבר קואליציוני עקב חוסר שביעות רצון מהשותפות של פלה עם המלוכנים[18][19]. לאחר התפטרות פלה בראשית ינואר 1954, הצליח דה גספרי לגבש קואליציה חדשה של מפלגות המרכז[20], אך סירב לעמוד בראש הממשלה[21] והתפקיד הועבר לידי שלבה.
באפריל 1954 הוביל דה גאספרי ועידה בין פרלמנטרית לדיון על שיתוף פעולה אירופי[22]. במאי 1954 נתמנה דה גספרי לנשיא הפרלמנט של קהילת הפחם והפלדה האירופית[23].
דה-גספרי נחשב לאחד מבכירי המדינאים באיטליה במאה ה-20. הוא נחשב למנהיג אמיץ אשר התנגד למשטר הפשיסטי ואשר שיקם את איטליה לאחר תבוסתה במלחמת העולם השנייה.