ממשל אינדיאנה החליט קים את אוניברסיטת אינדיאנה ב-20 בינואר1820, כ"סמינר המדינה".[4] הבנייה החלה בשנת 1822 והשיעורים החלו ב-4 באפריל 1825.[5] בשנה הראשונה למדו שנים עשר תלמידים אצל פרופסור אחד שקיבל שכר של 250 דולר. באותה העת האוניברסיטה התמקדה בלימודים קלאסיים.[6] המחזור הראשון סיים את לימודיו ב-1830.
שם המוסד שונה ל"קולג' אינדיאנה" ב-1829, ול"אוניברסיטת אינדיאנה" ב-1838.[7] מרבית מן המרצים בשנים הראשונות היו פרסביטריאניבטים אדוקים.
צמיחת המוסד הייתה איטית. ב-1851 למדו באוניברסיטה כמעט מאה סטודנטים עם שבעה פרופסורים. IU הייתה האוניברסיטה הציבורית הרביעית שקיבלה נשים, עם הסטודנטית הראשונה בשנת 1867. הסטודנטית, שרה מוריסון, הפכה להיות בסופו של דבר לפרופסורית הראשונה במוסד ב-1873. בשנת 1883, העניק המוסד את הדוקטורט הראשון שלו. באותה השנה נשרף לחלוטין ונבנה מחדש.
בשנת 1902 נרשמו לאוניברסיטה 1,203 סטודנטים תואר ראשון ו-82 סטודנטים לתארים מתקדמים (מתוכם עשרה מחוץ לאינדיאנה).[8] בשנים 1893–1902 גדל מספר הסטודנטים מ-524 ל-1,285.[9][10]
בשנים 1920–1921 נפתחו בית הספר למוזיקה ובית הספר למסחר ופיננסים. בשנת 1945 הוקם מכון קינזי למחקר מיני.
האוניברסיטה הצליחה לשרוד במהלך השפל הגדול, אודות לתמיכה ממשלתית וקמפיין גיוס כספים בקרב בוגרי המוסד והקהילה העסקית. לא רק שהאוניברסיטה הצליחה לשרוד את המשבר, אלא גם לצמוח. במהלך שנות ה-30 וה-40 נבנו 15 מבנים חדשים. [11][12]
בשנת 1960, איגוד הסטודנטים של IU בחר בתומס אטקינס, אפרו-אמריקאי לתפקיד נשיא אגודת הסטודנטים. המינוי גרם לסערה ציבורית בקמפוס.[13]
