בשנת 1935 נסלל הקטע מזכרון יעקב לבת שלמה[2] ובשנת 1938 הוחלט על תיקונו[3]. בשנת 1939 היא תוארה על ידי מבקר: ”כביש 'בתולה' כמעט, נתון בתוך מסגרת של שיחים וקנים צפופים המתפתל ויורד לעמק” (שבת במחנה הבוצרים, הצופה, 10 באוגוסט 1939).
בשנת 1937 נשקלה האפשרות לכלול את הדרך מזכרון יעקב ליקנעם בכביש תל אביב – חיפה[4], אולם לבסוף נבחרה האופציה דרך עתלית לאורך החוף. ועדת פיל סירבה לדרישת היהודים לכלול במדינה היהודית את כביש ואדי עארה בנימוק: "ישנה דרך אחרת נוחה היוצאת מעמק יזרעאל בקרבת יקנעם ועוברת ליד בת שלמה וזכרון יעקב"[5]. באוגוסט 1946 החלה אגד לקיים בכביש שירות אוטובוסים[6]. לאורך הכביש נמצאו היישובים היהודיים שפיה, בת שלמה ועין העמק, שהקנו ביטחון מסוים לנוסעים היישוביים על הציר, לעומת כביש 65) (כביש ואדי עארה) שנחשב מסוכן יותר ליהודים[7][8]. במהלך מלחמת העצמאות, עד כיבוש א-טירה, עברה התנועה היהודית לחיפה בכביש 67 במקום כביש 4 (כביש החוף נסלל רק לאחר המלחמה)[9]. בשנות ה-60, בעת הסלילה מחדש של כביש 65 בוואדי עארה, עברה התנועה לגליל דרך כביש ואדי מילק. בסוף 1967 הוחלט על הרחבת הכביש[10]. במהלך שנת 1968 נסגר החלק המערבי של הכביש לצורך העבודות[11]. בהמשך נבנה גשר להולכי רגל מעל הכביש, בבת שלמה[12].