באמצעות השקעות צבר מצנבאום הון לא מבוטל, במיוחד דרך נדל"ן בסמוך לשטחי נמל התעופה הבינלאומי קליבלנד הופקינס (אנ'). מצנבאום ושותפו העסקי הראשון, אלווה "טד" בונדה, חזו את השווי העתידי של קרקעות אלה, שלימים תהיינה לחניונים רווחים מוארים במיוחד הפועלים עשרים וארבע שעות ביממה. העסק התרחב וחיש מהר נהפך לחברת חניוני התעופה של אמריקה (APCOA Parking), חברת החניונים הגדולה בעולם. עד 1970 הוא מכר את חלקו ב-APCOA Parking תמורת 20 מיליון דולר אמריקאי. בראשית שנות ה-70 של המאה ה-20 היה מצנבאום בעלים משותף של רשת השבועונים "Sun Newspapers", שאת עיתוניה הפיצה בקליבלנד רבתי, ולאחר הפסדו בבחירות לסנאט תמה פעילות הרשת[4].
בשנת 1970 התמודד מצנבאום על אחד משני מושביה של אוהיו בסנאט אותו ייצג יאנג, שבחר שלא להתמודד לכהונה שלישית. הוא ניצח את האסטרונאוטג'ון גלן בבחירות המקדימות של המפלגה הדמוקרטית ברוב דחוק בן 51% לעומת 49 האחוזים של גלן, אך הפסיד בבחירות הכלליות למועמד הרפובליקני המיוחס רוברט טאפט ג'וניור.
ב-1974, כשהסנטור ויליאם בארט סקסבי התפטר מהסנאט לשם מינויו לתובע הכללי של ארצות הברית, מושל אוהיוג'ק גיליגן (אנ') מינה את מצנבאום למלא את מקומו של סקסבי. מצנבאום הכריז על התמודדותו בבחירות המיוחדות למילוי שארית תקופת כהונתו של סקסבי, אך במערכה העיקשת מול גלן בבחירות המקדימות נחל תבוסה, ובבחירות הכלליות גלן נבחר לסנאט. מצנבאום הציב את המוניטין העסקי שלו כנגד עברו של גלן בצבא ובנאס"א, וטען כי יריבו "מעולם לא עבד לפרנסתו". תשובתו של גלן התפרסמה כנאום "אמהות כוכב הזהב" (Gold Star Mothers)[6]. גלן אמר למצנבאום ללכת לבית חולים של יוצאי צבא ו”להסתכל בעיניים לאותם גברים וגופם המרוסק ולהגיד להם שלא הייתה להם עבודה. בוא עמי לכל אם שכולה, תסתכל לה בעיניים ותאמר לה שלבנה לא הייתה עבודה.” רבים חשו שהנאום של גלן הביא לו את ניצחונו בבחירות המקדימות, בהן זכה עם 54% מקולות הבוחרים[7].
בשנת 1976, מצנבאום התמודד בשנית מול טאפט ג'וניור. המירוץ בין השניים היו צמוד פעם נוספת, אך הפעם הוא ניצח וניצל את ניצחונו של ג'ימי קרטר בבחירות לנשיאות שהתקיימו באותה שנה. טאפט התפטר מהסנאט ימים אחדים טרם סיום כהונתו, ובכך איפשר למצנבאום להישבע לתפקידו מוקדם יותר כדי לצבור ותק על פני עמיתיו שנבחרו במחזור 1976. מצנבאום נבחר מחדש ב-1982 ובקלות גבר על פול פייפר, חבר בסנאט של אוהיו. באותה שנה התמודדה בת דודתו של מצנבאום, סגנית מושלמיזוריהארייט וודס (אנ'), נגד הסנאטור הרפובליקני ג'ון דנפורת' (אנ'), אך כשלה בהתמודדות זו.
בשנת 1988 התמודד מצנבאום לתקופת כהונה שלישית בסנאט. יריבו הרפובליקני היה ראש עירייתקליבלנדג'ורג' ווינוביץ'. ווינוביץ' האשים את מצנבאום בנקיטת גישה רכה כלפי פורנוגרפיית ילדים[10], האשמות שנמתח עליהן ביקורת בידי רבים, בהם הסנאטור ג'ון גלן, שמסר הצהרה לעיתונות בה ניסה להפריך ולסתור את טענותיו של ווינוביץ'[11]. מצנבאום ניצח בבחירות ביחס של 57% מול 43%, על אף ניצחונו של סגן הנשיא ג'ורג' הרברט ווקר בוש באוהיו בבחירות לנשיאות שהתקיימו במקביל. עשר שנים לאחר מכן נבחר וויינוביץ' למושבו של גלן בסנאט, לאחר שהאחרון פרש מהחיים הפוליטיים.
בסנאט היה מצנבאום ליברל מובהק[12]. הוא היה ידוע בכינויו "סנאטור לא" (כינוי שחלק עם הסנאטור השמרן ג'סי הלמס מקרוליינה הצפונית) ו"הווארד הדליין" (Headline Howard) בשל יכולתו לבצע פיליבסטר להצעות חוק תוך מתן ציונים ולבלום חקיקות שמאחוריהן עומדות קבוצות אינטרס[13]. מצנבאום התעניין במיוחד בסוגיות הגבלים עסקיים והגנת הצרכן, ופעמים תכופות איים לבטל את הפטור מחוק ההגבלים העסקיים שניתן ללליגת הבייסבול הבכירה. מאז פרישתו הסוגיה נותרה ללא התמסרות של אחד הסנאטורים האחרים. מצנבאום התפרסם בזכות חברותו בוועדת המשפט, במיוחד בגלל מאמציו לשמור על חוקי ההגבלים העסקיים ועל תמיכתו הבלתי-מסויגת בהפלות.
מצנבאום היה ספקן כלפי תאגידים וארגונים המקדמים סחר באספרטם. במהלך כהונתו עלתה האשמה כי החברה "G.D. Searle, LLC" ניסתה להפיץ את האספרטם בשוק ולקבל את אישורו של מנהל המזון והתרופות האמריקאי באמצעות הגשת נתונים כוזבים. מצנבאום נזף ב-"G.D. Searle, LLC" על זיוף הנתונים והוסיף לגעור בהתאחדות הרפואה האמריקאית (AMA), שכתב העת שלה "JAMA" (אנ') דיווח (לצד תְּנָיַות פְּטוֹר שונות) כי אספרטם בטוח עבור רוב האנשים. בשנת 1985 התכנס הסנאט לשימוע עדויות הנוגעות לתיקון חקיקתי של מצנבאום המחייב לפרט את כמות האספרטם במוצר. מצנבאום לא התמודד לתקופת כהונה רביעית ב-1994. חתנו, ג'ואל הייאט, היה מועמד המפלגה הדמוקרטית להחליפו, אך הייאט הפסיד לסגן המושל מייק דה ויין, שנבחר ב-1990 לסגן המושל לתפקיד כעמיתו למרוץ של וויונוביץ'.
בערוב ימיו
לאחר שעזב את הסנאט ב-1995 כיהן מצנבאום כיושב ראש התאחדות הצרכנים של אמריקה[14]. הוא נפטר בבית מגוריו ששכן באוונטורה שבפלורידה, ב-12 במרץ2008. הוא נטמן בבית העלמין מייפילד שבקליבלנד הייטס באוהיו[15].