בשנת 1984 נבחר וילסון אל הסנאט של קרוליינה הדרומית כנציג מחוז הבחירה ה-23, בו שוכן מחוז לקסינגטון. הוא נבחר מחדש ארבע פעמים נוספות, ובשלוש האחרונות מהן ניצב ללא מתנגדים. במהלך כהונתו, שהחלה ב-8 בינואר1985, נהפך מחוז לקסינגטון לאחד מן המעוזות הרפובליקניים המובהקים ביותר במדינה. הוא לא החמיץ מושב חקיקה רגיל במשך 17 שנים. לאחר שהרפובליקנים נטלו את השליטה בבית המחוקקים של קרוליינה הדרומית בבחירות 1996, הפך וילסון לרפובליקני הראשון שיושב בראש ועדת התחבורה של הסנאט המדינתי. בנוסף על כך, וילסון היה חבר במועצת המבקרים של מכללת קולומביה ובחבר הנאמנים של מכללת קוקר.
ב-16 באוגוסט2001 הלך לעולמו פלויד ספנס, חבר בית הנבחרים של ארצות הברית מטעם מחוז הקונגרס השני של קרוליינה הדרומית, ובעבר הבוס של וילסון. בעקבות זאת התקיימו בחירות מיוחדות אל בית הנבחרים, בהן התמודד וילסון. לימים סיפר וילסון כי ספנס התקשר אליו על ערש דווי ממיטתו בבית החולים ודחק בו להתמודד לקונגרס[3]. בבחירות המקדימות שנערכו במפלגה הרפובליקנית – התחרות האמיתית במעוז רפובליקני זה – גרף וילסון 75% מקולות הבוחרים. ביום הבחירות המיוחדות ב-18 בדצמבר 2001 נבחר להשלים את שארית כהונתו של ספנס עם 73% מהקולות. בשנת 2002 נבחר לתקופת כהונה מלאה אחרי שגרף 84%. ב-2004 הוזכר כמועמד אפשרי לסנאט של ארצות הברית כמחליפו של הסנאטור הפורש פריץ הולינגס, אך וילסון בחר להתמודד לקדנציה שנייה בבית הנבחרים. מאז נבחר אחת לשנתיים לתקופות כהונה נוספות.
ב-9 בספטמבר2009, במהלך נאום מצב האומה של נשיא ארצות הבריתברק אובמה בפני ישיבה משותפת של בתי הקונגרס האמריקאי, צעק וילסון ”אתה משקר!” אל עבר הנשיא[4], שתיאר את חזונו לרפורמה במערכת הבריאות: ”יש גם הטוענים כי מאמצנו לרפורמה שלנו יבטח מהגרים בלתי-חוקיים. מדובר בשקר – הרפורמות שאני מציע לא יחולו על מי שנמצא כאן שלא כדין[5].”ראש סגל הבית הלבן, רם עמנואל, פנה מיד לחברי קונגרס רפובליקנים בכירים ותבע מהם לא להתפרץ (תחילה לא היה זה ברור באופן מידי כי וילסון הוא זה שהתפרץ לנאום) ולהפציר בו להתנצל מיד. מחוקקים משתי המפלגות גינו את ההתפרצות של וילסון, בהם ג'ון מקיין הרפובליקני. מאוחר יותר באותו היום התנצל וילסון בהצהרה לעיתונות, התנצלות אותה קיבל הנשיא אובמה[6]. חרף התנצלותו בפני הנשיא אובמה, דרשו הדמוקרטים בבית הנבחרים שיתנצל באורח רשמי בפני בית הנבחרים עצמו, אך וילסון מיאן. ב-15 בספטמבר אישרה מליאת בית הנבחרים "החלטת גינוי" (resolution of disapproval) נגד וילסון, ברוב 240 תומכים מול 179 מתנגדים[7].
