En xenética, a taxa de mutación é a frecuencia de novas mutacións nun só xene, secuencia de nucleótidos ou organismo nun período de tempo.^[2] As taxas de mutación non son constantes e non están limitadas a un só tipo de mutación, xa que hai moitos tipos de mutacións. Polo tanto, as taxas de mutación exprésanse referíndose a clases específicas de mutacións. As mutacións puntuais son un tipo de mutacións consistentes en cambios nunha soa base. As mutacións de cambio de sentido e as mutacións sen sentido son dous subtipos de mutacións puntuais. A taxa deste tipo de substitucións pode ser subdividida ulteriormente nun espectro de mutacións que describe a influencia do contexto xenético sobre a taxa de mutación.^[3]

Hai varias unidades de tempo naturais para cada unha destas taxas, e algunhas taxas mídense como mutacións por par de bases e por división celular, ou por xene e por xeración, ou por xenoma e por xeración. A taxa de mutación dun organismo é unha característica que evolucionou e está fortemente influída pola xenética de cada organismo, e sofre tamén unha forte influencia do ambiente. Os límites superiores e inferiores aos cales pode evolucionar a taxa de mutación é un tema que se está a investigar. Porén, a taxa de mutación varía segundo a rexión do xenoma.

Cando a taxa de mutación en humanos aumenta poden producirse certo riscos para a saúde; por exemplo, o cancro e enfermidades hereditarias. Coñecer as taxas de mutación é vital para comprender os riscos de ter este tipo de doenzas.^[4]

As diferentes variantes xenéticas nos xenes dunha especie denomínanse alelos, polo tanto, unha nova mutación pode crear un novo alelo. En xenética de poboacións, cada alelo está caracterizado por un coeficiente de selección, que mide o cambio esperado na fecuencia dun alelo co tempo. O coeficiente de selección pode ser negativo, correspondendo a un decrecemento esperado, ou positivo, correspondendo a un incremento esperado, ou cero, correspondendo a ningún cambio esperado. A distribución dos efectos de fitness de novas mutacións é un parámetro importante en xenética de poboacións e foi o suxeito de amplas investigacións.^[5] Aínda que as medicións desta distribución foron inconsistentes no pasado, agora a opinión xeral é que a maioría das mutacións son medianamente prexudiciais, que moitas teñen pouco efecto sobre a fitness dun organimso e que só unhas cantas poden ser favorables.

Debido á selección natural, as mutacións desfavorables serán normalmente eliminadas dunha poboación, mentres que os cambios favorables xeralmente mantéñense na seguinte xeración, e os cambios neutros acumúlanse ao ritmo en que son creados pola mutación. Este proceso ocorre pola reprodución. Nunha determinada xeración o "máis adaptado" sobrevive con maior probabilidade, transmitindo os seu xenes á súa descendencia. O signo do cambio nesta probabilidade define se as mutacións son beneficiosas, neutras ou daniñas para os organismos.^[6]

As taxas de mutación dun organismo poden medirse por diversas técnicas.

Unha maneira de medir a taxa de mutación é por un test de flutuación, tamén coñecido como experimento de Luria–Delbrück. Este experimento demostrou que as mutacións en bacterias ocorren en ausencia de selección.^[7]

Isto é moi importante para as taxas de mutación porque proba experimentalmente que as mutacións poden producirse sen selección; de feito, a mutación e a selección son forzas evolutivas completamente distintas. As diferentes secuencias de ADN poden ten diferentes propensións á mutación (ver máis abaixo) e poden non producirse aleatoriamente.^[8]

A clase de mutacións medida máis habitualmente son as substitución, porque son relativamente doadas de medir con análises estándar de datos de secuencias de ADN. Porén, as substitucións teñen unha taxa de mutación substancialmente diferente por xeración (de 10⁻⁸ a 10⁻⁹ por xeración para a maioría dos organismos celulares) que outras clases de mutacións, para as que adoita ser moito maior (~10⁻³ por xeración para a expansión/contracción do ADN satélite^[9]).

Moitos sitios no xenoma dun organismo poden admitir mutacións con pequenos efectos sobre a fitness. Estes sitios denomínanse sitios neutros. Teoricamente as mutacións que non están baixo selección quedan fixadas nos organismos exactamente á taxa de mutación. As mutacións sinónimas fixadas, é dicir, substitucións sinónimas, son cambios na secuencia dun xene que non cambian a proteína producida por ese xene. Adoitan utilizarse para estimar a taxa de mutación, malia que algunhas mutacións sinónimas teñen efectos sobre a fitness. Como exemplo, as taxas de mutación inferíronse directamente das secuencias de xenoma completo de liñas replicadas que se fixeron evolucionar experimentalmente de Escherichia coli B.^[10]

Un xeito especialmente laborioso de caracterizar a taxa de mutación é a liña de acumulación de mutacións.

As liñas de acumulación de mutacións utilizáronse para este fin co método Bateman-Mukai e a secuenciación directa de organismos experimentais ben estudados, que van desde bacterias intestinais (Escherichia coli), nematodos (Caenorhabditis elegans), lévedos (Saccharomyces cerevisiae), moscas do vinagre (Drosophila melanogaster), e pequenas plantas efémeras (Arabidopsis thaliana).^[11]

As taxas de mutación difiren entre especies e incluso entre diferentes rexións do xenoma dunha mesma especie. Estas diferentes taxas de substitución de nucleótidos mídense en substitucións (mutacións fixadas) por par de bases e por xeración. Por exemplo, as mutacións en ADN interxénico ou non codificante tenden a acumularse a un ritmo máis rápido que as mutacións no ADN que está usándose activamente no organismo (expresión xénica). Isto non se debe necesariamente a unha maior taxa de mutación, senón a niveis máis baixos de selección purificante. Unha rexión que muta a unha taxa predicible é un candidato para ser usado como reloxo molecular.

Se asumimos que a taxa de mutacións neutras nunha secuencia é constante (como un reloxo), e se a maioría das diferenzas entre especies son neutras en lugar de adaptativas, entón o número de diferenzas entre dúas especies diferentes pode utilizarse para estimar canto tempo pasou desde que as especies diverxeron (ver reloxo molecular). De feito, a taxa de mutación dun organismo pode cambiar en resposta ao estrés ambiental. Por exemplo, a luz UV dana o ADN, o cal pode resultar en que a célula faga intentos con tendencia ao erro de realizar a reparación do ADN.

A taxa de mutación humana é maior na liña xerminal masculina (espermatozoides) que na feminina (óvulos), pero as estimacións da taxa exacta realizadas variaron nunha orde de magnitude ou máis. Considérase que o xenoma humano acumula unhas 64 novas mutacións por xeración porque en cada xeración se producen certo número de divisións celulares para xerar gametos.^[12] Estimouse que o ADN mitocondrial humano ten taxas de mutación de ~3×10⁻⁵ ou ~2,7×10⁻⁵ por base e por xeración de 20 anos (dependendo do método de estimación);^[13] estas taxas son consideradas significativamente máis altas que as taxas de mutación xenómica humana de ~2,5×10⁻⁸ por base e por xeración.^[14] Usando datos dispoñibles de secuenciación do xenoma completo, a taxa de mutación do xenoma humano estímase igualmente que é ~1,1×10⁻⁸ por sitio e por xeración.^[15]

A taxa para outras formas de mutación é moi diferente da das mutacións puntuais. Un locus microsatélite individual a miúdo ten unha taxa de mutación da orde de 10⁻⁴, aínda que isto pode diferir moito coa lonxitude do alelo.^[16]

Algunhas secuencias de ADN poden ser máis susceptibles á mutación. Por exemplo, tramos de ADN nos espermatozoides humano que carecen de metilación teñen unha maior tendencia á mutación.^[17]

En xeral, a taxa de mutacion en eucariotas unicelulares e bacterias é de aproximadamente 0,003 mutacións por xenoma e por xeración celular.^[12] Con todo, algunhas especies, especialmente os ciliados do xénero Paramecium teñen unha taxa de mutación infrecuentemente baixa. Por exemplo, Paramecium tetraurelia ten unha taxa de mutacións de substitución de bases de ~2 × 10⁻¹¹ por sitio e por división celular. Esta é a taxa de mutación máis baixa observada na natureza ata agora, xa que é unhas 75 veces máis baixa que noutros eucariotas cun tamaño do xenoma similar, e incluso 10 veces menor que na maioría dos procarioas. A baixa taxa de mutaciónn de Paramecium explicouse porque o núcleo da liña xerminal é silencioso transcricionalmente, o que é consistente coa hipótese de que a fidelidade da replicación é máis alta a niveis máis baixos de expresión xénica.^[18]

As taxas de mutación por par de base e por xeración máis altas atópanse en virus, que poden ter xenomas de ARN ou de ADN. Os virus de ADN teñen taxas de mutación entre 10⁻⁶ e 10⁻⁸ por base e por xeración, e os virus de ARN teñen taxas de mutación entre 10⁻³ e 10⁻⁵ por base e por xeración.^[12]

Un espectro de mutación é unha distribución de taxas ou frecuencias para as mutacións relevantes en determinado contexto, baseado no recoñecemento de que as taxas de aparición de mutacións non son todas iguais. En calquera contexto, o espectro de mutación reflicte os detalles da mutaxénese e está afectado por condicións como a presenxza dos mutáxenos químicos ou os fondos xenéticos con alelos mutadores ou sistemas de reparación do ADN danados. O concepto máis fundamental e expansivo dun espectro de mutación é a distribucións das taxas para todas as mutacións individuais que poderían ocorrer nun xenoma (por exemplo en Chlamydomonas^[19]). A partir deste espectro de novo completo, por exemplo, pode calcularse a taxa relativa de mutción nas rexións codificantes fronte ás non codificantes. Normalmente o concepto dun espectro de taxas de mutación simplifícase para que comprenda amplas clases de transformacións como transicións e transversións (figura), é dicir, as diferentes conversións mutacionais ao longo do xenoma agrúpanse en clases, e hai unha taxa conxunta para cada clase.

En moitos contextos, un espectro de mutación defínese como as frecuencias observadas de mutacións identificadas por algún criterio de selección, por exemplo, a distribución de mutacións asociadas clinicamente cun tipo particular de cancro,^[20] ou a distribución de cambios adaptativos nun contexto determinado como a resistencia a antibióticos (como no exemplo en Salmonella: ^[21] ). Aínda que o espectro das taxas de mutación de novo reflicte só a mutaxénese, este tipo de espectro pode tamén reflectir os efectos da selección e verificación de nesgos (por exemplo, ambos os tipos de espectro utilízanse neste estudo: ^[22]).

A teoría da evolución das taxas de mutación identifica tres forzas principais actuantes: a xeración de mutacións máis prexudiciais con maiores taxas de mutación, a xeración de mutacións máis ventaxosas con maiores taxas de mutación, e o custo metabólico e taxas de replicación reducidas que son necesarios para previr as mutacións. Chéganse a diferentes conclusións baseándose na importancia relativa atribuída a cada forza. A taxa de mutación óptima dun organismo pode determinarse por un compromiso entre os custos dunha alta taxa de mutación^[23] (como as mutacións prexudiciais), e os custos metabólicos dos sistemas de mantemento para reducir a taxa de mutación (como incrementar a expresión dos encimas de reparación do ADN.^[24] ou, como revisaron Bernstein et al.,^[25] ter que aumentar o uso de enerxía para reparar, codificar produtos xénicos adicionais e/ou ter unha replicación máis lenta). En segundo lugar, as taxas de mutación máis altas incrementan a taxa de mutacións beneficiosas, e a evolución pode impedir unha diminución da taxa de mutación para manter taxas óptimas de adpatación.^[26] A hipermutación permite que algunhas células se adapten rapidamente a condicións cambiantes para evitar que se extinga a poboación enteira.^[27] Finalmente, a seleción natural poden non conseguir optimizar a taxa de mutación debido aos beneficios relativamente menores de reducir a taxa de mutación, e así a taxa de mutación observada é o produto de procesos neutros.^[28][29]

Realizáronse estudos nos que se trataron con ribavirina virus de ARN como o poliovirus e obtivéronse resultados consistentes coa idea de que os virus mutaban con demasiada frecuencia como para poderen manter a integridade da información nos seus xenomas.^[30] Isto denomínase catástrofe do erro.

As taxas de mutación do VIH (virus da inmunodeficiencia humana) de 3 x 10⁻⁵ por base e xeración, acopladas co seu curto ciclo de replicación orixinan unha alta variabilidade de antíxenos, permitíndolle que se evada do control do sistema inmunitario.^[31]

Wikimedia Commons ten máis contidos multimedia na categoría:  Taxa de mutación

• Mutación
• Frecuencia alélica
• Xenética