Kagame naceu en Gitarama (Ruanda) o 23 de outubro de 1957. En novembro de 1959, a poboación hutu, animada polos militares belgas e a Igrexa católica, iniciou unha revolta que concluíu coa saída do poder de Mwami Kigeri V Ndahindurwa, o último monarca.
Durante a revolta de 1959 e despois, máis de 160.000 tutsis fuxiron aos países veciños. En total, uns 20.000 tutsis resultaron mortos. A familia de Kagame fuxiu cando el tiña 4 anos e trasladouse a Uganda.
Servizo militar en Uganda
A súa carreira militar comezou en 1979, ano no que se uniu ao Exército de Resistencia Nacional (ERN) de Yoweri Museveni e pasou cinco anos loitando na guerrilla ugandesa.
O mesmo ano, Kagame participou, xunto co seu mellor amigo Fred Rwigema, na fundación da Fronte Patriótica Ruandesa (FPR), que estaba composta na súa maioría por expatriados tutsis ruandeses que loitaran no ERN; a FPR tivo como primeira base Uganda.
En 1986, Kagame converteuse en xefe da intelixencia militar do ERN, e era considerado un dos principais aliados de Museveni.
Invasións e xenocidio en Ruanda
En outubro de 1990, mentres Kagame participaba nun programa de adestramento militar en Fort Leavenworth (Kansas), a FPR invadiu Ruanda. Só dous días despois da invasión, Rwigema morre, convertendo a Kagame en comandante da FPR. A pesar dos seus éxitos iniciais, unha forza composta por militares belgas e franceses, hutus e soldados de Zaire forzaron á retirada da FPR. Tentaron unha nova invasión a finais de 1991, tamén con éxito limitado.
A invasión incrementou a tensión étnica na rexión, incluso no veciño Burundi onde era de carácter semellante. As conversas de paz entre a FPR e o goberno de Ruanda concluíron cos acordos de Arusha, que incluían a participación política da FPR en Ruanda. A pesar do acordo, as tensións étnicas permaneceron.
O 6 de abril de 1994 o avión que transportaba ao presidente de Ruanda, Juvénal Habyarimana, e ao presidente de Burundi, Cyprien Ntaryamira, foi derrubado por un mísil terra-aire cando se aproximaba ao aeroporto de Kigali. Todos os que ían a bordo morreron. Aínda non se coñece a identidade dos responsables. Hai quen acusou a Kagame de ordenar o ataque, aínda que outros din que os responsables foron extremistas hutus próximos ao goberno do propio Habyarimana.
As mortes foron o detonante do xenocidio de Ruanda. Aproximadamente 800.000 ruandeses, sobre todo da etnia tutsi, foron asasinados sistematicamente polo goberno hutu e miles de mulleres foron infectadas co virus do VIH mediante violacións. En resposta, o FPR de Paul Kagame deu un paso adiante nos seus esforzos para derrocar ao goberno xenocida. En xullo de 1994 conseguírono, expulsando aos xenocidas do poder e acabando cos asasinatos de tutsis. Crese que tamén eles atacaron a civís desarmados. Os cálculos sobre o número civís hutus mortos en masacres de represalia por parte da FPR en Ruanda, van dende os 25.000 a máis de 100.000.
Presidente Kagame
Paul Kagame converteuse en presidente de Ruanda en marzo do 2000, despois de que Bizimungu fose deposto. Tres anos e medio despois, o 25 de agosto de 2003, gañou por esmagadora maioría nas primeiras eleccións nacionais dende que o seu goberno tomou o poder en 1994, entre informes dos observadores da Unión Europea que falaban de irregularidades e acoso aos partidos da oposición.
Kagame tende a quitar importancia ao elemento da súa orixe étnica (el é tutsi), definíndose sinxelamente como ruandés. Os escépticos apuntan ao feito de que a maior parte dos membros do actual goberno de Ruanda son, como Kagame, tutsis que medraron en Uganda.
Kagame é moi crítico coas Nacións Unidas e o seu papel no xenocidio de 1994. En marzo de 2004, as críticas que fixo a Francia polo seu papel no xenocidio ao non tomar medidas preventivas causou unha crise diplomática.