HLA-G

HLA-G
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 6 922.1
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
3135 14991
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P17693 Q31093
RefSeq
(ARNm)
NM_002127 NM_013819
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_002118 NP_038847
Localización (UCSC)
Cr. 6:
29.83 – 29.83 Mb 		Cr. 17:
37.58 – 37.59 Mb
PubMed (Busca)
3135


14991

O HLA-G (antíxeno de histocompatibilidade HLA, clase I, G, tamén coñecido como antíxeno leucocitario humano G), é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene HLA-G do cromosoma 6.[1]

O HLA-G pertence aos parálogos da cadea pesada do HLA non clásico de clase I. As proteínas HLA de clase I clásicas atópanse en todas as células nucleadas humanas e expresan péptidos no seu suco de unión a péptidos. Poden expresar péptidos "propios" cando a célula está sa e tamén péptidos alleos ou anormais cando a célula está infectada por un parasito ou é cancerosa. O HLA-G é unha proteína non clásica e realiza unha función diferente das moléculas clásicas do HLA de clase I, pero aínda así no seu suco de unión a péptidos expresa un péptido de nove aminoácidos.[2] Os aminoácidos 3º e 9º na secuencia do péptido funcionan como residuos áncora, e por iso están conservados en todos os péptidos aos que se une o HLA-G.

Estrutura

Esta molécula de clase I é un heterodímero que consta dunha cadea pesada e outra lixeira (beta-2 microglobulina). A cadea pesada está ancorada á membrana. O HLA-G está codificado por 88 alelos.[3] A cadea pesada é de aproximadamente 45 kDa e o seu xene contén 8 exóns. O exón 1 codifica o péptido líder, os exóns 2 e 3 codifican os dominios alfa1 e alfa2, que son os que se unen ao péptido, o exón 4 codifica o dominio alfa3, o exón 5 codifica a rexión transmembrana, e o exón 6 codifica a cola citoplasmática.[1] Os exóns 7 e 8 non se traducen debido á presenza dun codón de stop no exón 6.[4]

O HLA-G pode expresarse en polo menos sete isoformas orixinadas por empalme alternativo, chamadas HLA-G1, HLA-G2,..., HLA-G7.[2][5] A proteína pode estar unida á membrana ou en forma soluble. Do HLA-G1 ao G4 están unidos á membrana e do HLA-G5 ao G7 son solubles.[2] O HLA-G1 e o HLA-G5 son as isoformas máis estudadas debido á ampla variedade de anticorpos dos que se dispón que se unen a eles. O HLA-G pode "presentar" unha variedade de péptidos menor que os seus equivalentes de tipo clásico do HLA de clase I debido a que ten un polimorfismo máis limitado.

Función

No corpo humano

O HLA-G é un importante punto de control inmunitario, o que significa que regula á baixa a resposta do sistema inmunitario.[5] O HLA-G soluble pode encontrarse na saliva, líquido ascítico, plasma sanguíneo, timo, plasma seminal, líquido cefalorraquídeo, e en placentas do primeiro e segundo trimestre.[6] O HLA-G unido a membrana atópase predominantemente en células do trofoblasto da placenta, mais tamén se pode atopar no timo, córnea, eritroblastos e células nais mesenquimais.[3] Pode estar regulado á alza en cancros.[5] Os péptidos conéctanse ao HLA-G polo complexo de carga do péptido no retículo endoplasmático.[2]

Embarazo

O HLA-G exerce un papel na inmunotolerancia no embarazo, ao ser expresado na placenta polas células trofoblásticas extravilosas, mentres que non o son os xenes do MHC de clase I clásico (HLA-A e HLA-B).[2][7] A medida que o HLA-G se identificaba inicialmente en mostras de placenta, moitos estudos avaliaron o seu papel nos trastornos do embarazo, como a preeclampsia e perda recorrente de embarazos.[8] A súa regulación á baixa está relacionada coa regulación á baixa do HLA-A e -B e ten como resultado a protección ante as respostas da célula T citotóxica, pero en teoría o resultado sería unha resposta de perda do propio (missing self) polas células asasinas naturais, que recoñecen e eliminan células que non conseguen expresar moléculas do MHC-I propias.[9] O HLA-G é un ligando para o receptor inhibitorio KIR2DL4 das células asasinas naturais (NK), e, por tanto, a expresión deste HLA polo trofoblasto deféndeo contra a morte mediada por células NK.[10]

A presenza de HLA-G soluble (sHLA-G) en embrións está asociada con mellores taxas de embarazo en técnicas de reprodución asistida. Para optimizar as taxas de embarazo, hai evidencias significativas de que un sistema de clasificación morfolóxico é a mellor estratexia para a selección de embrións.[11] Porén, a presenza de HLA-G soluble podería considerarse como un segundo parámetro se se ten que elixir entre embrións de igual calidade morfolóxica.[11]

Infeccións parasitarias

O HLA-G modula a resposta do corpo a enfermidades parasitarias. Realizáronse recentemente estudos que suxiren unha ligazón entre o HLA-G e o Plasmodium falciparum, que é unha das cepas máis perigosas causantes da malaria.[3] En mulleres preñadas, P. falciparum pode infectar a placenta, causando un peso baixo ao nacer e outras complicacións. Altos niveis de HLA-G soluble ligáronse a maiores probabilidades de que os meniños teñan un peso baixo ao naceren. Hai tamén unha ligazón entre a expresión do HLA-G e a tripanosomíase africana humana.[3] As persoas con niveis máis altos de HLA-G soluble é máis probable que teñan a enfermidade. Podería tamén haber diferenzas xenéticas que inflúan na probbilidade e gravidade da tripanosomíase africana humana, xa que uns poucos polimorfismos dun só nucleótido foron asociados con niveis máis altos desa tripanosomíase. Hai tamén un efecto nas infeccións de toxoplasmose en mulleres preñadas, onde o HLA-G está regulado á alza para protexer o feto da inflamación.[3] O tratamento de células con IL-10 leva a unha regulación á baixa do HLA-G, que podería ser un camiño a seguir para unha terapia en casos onde se produce demasiado HLA-G. Os individuos con infeccións de leishmaníase visceral tamén teñen niveis máis altos de HLA-G soluble, o cal pode ser debido a unha estratexia da Leishmania de evadir o sistema inmunitario.[3]

Cancro

O HLA-G está asociadas co escape do tumor da acción inmunitaria en ]][[cancro|cancros, porque causa que o sistema inmunitario non preste atención ás células cancerosas. Como está regulado á alza en células cancerosas, podería servir como unha diana potencial para a inmunoterapia.[5] Os anticorpos monoclonais que se unen ao HLA-G utilizáronse con éxito contra cancros como parte dunha estratexia para inhibir os puntos de control inmunitarios.[2] O HLA-G ten unha utilidade potencial como marcador de tumores debido ao grande incremento de HLA-G en moitos cancros, como nos cancros de mama, de ovario e de pulmón.[6] O aumento da expresión do HLA-G foi asociado co potencial metastático de células tumorais.[12]

Alerxia

O HLA-G ten vinculacións coas respostas alérxicas no corpo. Os niveis de HLA-G soluble son maiores no soro sanguíneo de persoas con rinite alérxica, ou febre do feo.[13] Adicionalmente, polimorfismos dun único nucleótido no HLA-G foron ligados a un incremento da posibilidade de ter asma. Atopáronse células papilares dérmicas que expresan HLA-G en pacientes de dermatite atópica.[13]

Interaccións

O HLA-G interacciona con CD8A.[14][15] Cando está en forma soluble, o HLA-G interacciona co transcrito similar a Ig 2 (ILT2), un receptor leucocitario. Cando está unido a membrana, interacciona co transcrito similar a 4 (ILT4).[2][3] O HLA-G pode unirse a KIR2DL4, que se adoita atopar na superficie das células asasinas naturais. A identidade do péptido presentado polo HLA-G non está relacionada coa unión do HLA con KIR2DL4, ILT2 ou ILT4.[2] Como o HLA-G interacciona con receptores usando varios dos seus dominios, cómpren moitos anticorpos para inhibir todas as súas funcións.

Tanto ILT2 coma ILT4 causan unha sinalización intracelular negativa.[3] En monocitos, a unión ao receptor ILT2 ou ao ILT4 causa a inhibición da toxicidade mediada por monocitos/macrófagos. En células dendríticas, a unión a ambos os receptores pode impedir que as células dendríticas maduren e impide a activación de células T.[3] Ademais, o HLA-G pode interaccionar con rceptores ILT4 na superficie de neutrófilos para inhibir a fagocitose. Nas células asasinas naturais, o HLA-G únese co receptor ILT2 para inhibir a secreción do IFN-γ, unha citocina que pode activar macrófagos e estimular células asasinas naturais e neutrófilos.[3] O HLA-G únese a ILT2 nas células B para causar a inhibición da proliferación de células B, a súa diferenciación e a secreción de anticorpos. Únese a ILT2 nas células T para regular á baixa a expresión de quimiocinas. A expresión de citocinas das células T imita a das células TH2. O HLA-G causa a apoptose en células T CD8+.[2] En conxunto, estes efectos serven para diminuír a resposta inflamatoria do sistema inmunitario.

Notas

  1. ↑ 1,0 1,1 "Entrez Gene: HLA-G HLA-G histocompatibility antigen, class I, G". 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 Attia JV, Dessens CE, van de Water R, Houvast RD, Kuppen PJ, Krijgsman D (novembro de 2020). "The Molecular and Functional Characteristics of HLA-G and the Interaction with Its Receptors: Where to Intervene for Cancer Immunotherapy?". International Journal of Molecular Sciences 21 (22): 8678. PMC 7698525. PMID 33213057. doi:10.3390/ijms21228678. 
  3. ↑ 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 Zhuang B, Shang J, Yao Y (2021). "HLA-G: An Important Mediator of Maternal-Fetal Immune-Tolerance". Frontiers in Immunology 12: 744324. PMC 8586502. PMID 34777357. doi:10.3389/fimmu.2021.744324. 
  4. ↑ Castelli EC, Mendes-Junior CT, Veiga-Castelli LC, Roger M, Moreau P, Donadi EA (novembro de 2011). "A comprehensive study of polymorphic sites along the HLA-G gene: implication for gene regulation and evolution". Molecular Biology and Evolution 28 (11): 3069–3086. PMID 21622995. doi:10.1093/molbev/msr138. 
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 Loustau M, Anna F, Dréan R, Lecomte M, Langlade-Demoyen P, Caumartin J (2020). "HLA-G Neo-Expression on Tumors". Frontiers in Immunology 11: 1685. PMC 7456902. PMID 32922387. doi:10.3389/fimmu.2020.01685. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Li P, Wang N, Zhang Y, Wang C, Du L (2021). "HLA-G/sHLA-G and HLA-G-Bearing Extracellular Vesicles in Cancers: Potential Role as Biomarkers". Frontiers in Immunology 12: 791535. PMC 8636042. PMID 34868081. doi:10.3389/fimmu.2021.791535. 
  7. ↑ Jay Iams; Creasy, Robert K.; Resnik, Robert; Robert Reznik (2004). Maternal-fetal medicine. Philadelphia: W.B. Saunders Co. pp. 31–32. ISBN 978-0-7216-0004-8. 
  8. ↑ Michita RT, Zambra FM, Fraga LR, Sanseverino MT, Callegari-Jacques SM, Vianna P, Chies JA (outubro de 2016). "A tug-of-war between tolerance and rejection - New evidence for 3'UTR HLA-G haplotypes influence in recurrent pregnancy loss". Human Immunology 77 (10): 892–897. PMID 27397898. doi:10.1016/j.humimm.2016.07.004. 
  9. ↑ Ljunggren, H. G., & Kärre, K. (1990). In search of the 'missing self': MHC molecules and NK cell recognition. Immunology today, 11(7), 237–244. https://doi.org/10.1016/0167-5699(90)90097-s
  10. ↑ Lash GE, Robson SC, Bulmer JN (marzo de 2010). "Review: Functional role of uterine natural killer (uNK) cells in human early pregnancy decidua". Placenta 31 (Suppl): S87–S92. PMID 20061017. doi:10.1016/j.placenta.2009.12.022. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Rebmann V, Switala M, Eue I, Grosse-Wilde H (xullo de 2010). "Soluble HLA-G is an independent factor for the prediction of pregnancy outcome after ART: a German multi-centre study". Human Reproduction 25 (7): 1691–1698. PMID 20488801. doi:10.1093/humrep/deq120. 
  12. ↑ Bassey-Archibong BI, Rajendra Chokshi C, Aghaei N, Kieliszek AM, Tatari N, McKenna D, et al. (febreiro de 2023). "An HLA-G/SPAG9/STAT3 axis promotes brain metastases". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 120 (8): e2205247120. Bibcode:2023PNAS..12005247B. PMC 9974476. PMID 36780531. doi:10.1073/pnas.2205247120. 
  13. ↑ 13,0 13,1 Negrini S, Contini P, Murdaca G, Puppo F (2022). "HLA-G in Allergy: Does It Play an Immunoregulatory Role?". Frontiers in Immunology 12: 789684. PMC 8784385. PMID 35082780. doi:10.3389/fimmu.2021.789684. 
  14. ↑ Gao GF, Willcox BE, Wyer JR, Boulter JM, O'Callaghan CA, Maenaka K, et al. (maio de 2000). "Classical and nonclassical class I major histocompatibility complex molecules exhibit subtle conformational differences that affect binding to CD8alphaalpha". The Journal of Biological Chemistry 275 (20): 15232–15238. PMID 10809759. doi:10.1074/jbc.275.20.15232. 
  15. ↑ Sanders SK, Giblin PA, Kavathas P (setembro de 1991). "Cell-cell adhesion mediated by CD8 and human histocompatibility leukocyte antigen G, a nonclassical major histocompatibility complex class 1 molecule on cytotrophoblasts". The Journal of Experimental Medicine 174 (3): 737–740. PMC 2118947. PMID 1908512. doi:10.1084/jem.174.3.737. 

Véxase tamén

Bibliografía