Tsjin 'e tiid fan 'e Fal fan it Westromeinske Ryk, yn 476, wie Tessaloniki mei sa'n 150.000 ynwenners útwoeksen ta de op ien nei grutste, rykste en wichtichste stêd fan it Eastromeinske Ryk. Dy posysje behold de stêd yn 'e iuwen dêrnei, doe't it Eastromeinske Ryk troch it ferlies fan 'e bân mei Rome bekend kaam te stean as it Byzantynske Ryk. Tessaloniki ferfolle yn dat ryk de funksje fan alternative of twadde haadstêd nei Konstantinopel (Byzantium). De stêd wurdt dêrom tsjintwurdich yn it Gryksk noch wol η Συμπρωτεύουσα (i Simprotévousa) neamd, letterlik "de Mei-Haadstêd".
Yn 'e sechsde en de sânde iuw krongen de Pannoanyske Avaren en de Slaven yn Masedoanje troch en belegeren ferskate kearen om 'e nocht Tessaloniki. Fral de Slaven setten har neitiid yn it efterlân fan Tessaloniki nei wenjen en ûntjoegen har dêr ta de hjoeddeistige Masedoanjers en Bulgaren. Yn 'e njoggende iuw skepen de Grykske sindelingenSyrillus en Metoadius, dy't allebeide út Tessaloniki kamen, de earste Slavyskeskriuwtaal troch it Syrillysk skrift te ûntwikkeljen foar wat it Aldtsjerkeslavysk kaam te hjitten, mar dat nei alle gedachten gewoan it pleatslike Slavyske dialekt wie dat yn 'e neite fan harren wenplak sprutsen wie en dêr't se sadwaande bekend mei wiene.
Yn 1342 foel Tessaloniki yn 'e hannen fan 'e saneamde seloaten fan Tessaloniki, in anty-aristokratyske partijskip, besteande út seelju en de earmen. Neitiid waard de stêd in republyk en wied er frijwol ûnôfhinklik fan 'e rest fan it Byzantynske Ryk, oant de seloaten yn 1350 ferslein waarden. Inkele jierren letter krigen de OsmaanskeTurken mei de ferovering fan it Gallipoli-skiereilân yn 1354 foar it earste foet oan 'e grûn yn Jeropa. Neitiid setten se útein mei in stadige ferovering fan it Jeropeeske diel fan it Byzantynske Ryk. Tessaloniki foel nei in belis fan fjouwer jier yn 1387 yn Osmaanske hannen.
By de Osmaanske ferovering fan Tessaloniki waard de stêd fierhinne troch etnyskeGriken bewenne. Yn 'e folgjende iuwen feroare de gearstalling fan 'e befolking lykwols yngeand. Der setten har in protte etnyske Turken yn Tessaloniki nei wenjen en lytsere oantallen etnyske Bulgaren en Albanezen. Neffens de Osmaanske folkstelling fan 1478 hie Selânik, sa't de Turken Tessaloniki neamden, 6.094 Gryksk-otterdoksehúshâldings (meast Griken, mar ek guon Bulgaren) en 4,320 islamityske húshâldings (meast Turken, mar ek guon Albanezen en ta de islaam bekearde Griken en Bulgaren). Der waarden doe gjin joaden yn 'e stêd teld, wat suggerearret dat de Joadskemienskip dy't Tessaloniki yn 'e Romeinske Tiid hân hie, tsjin dy tiid folslein ferdwûn wie.
Koarte tiid letter emigrearren der lykwols hast 20.000 Sefardyske Joaden fan it Ibearysk Skiereilân nei de Grykske dielen fan it Osmaanske Ryk, nei't dyselden yn 1492 troch it Alhambradekreet fan Isabella I fan Kastylje en Ferdinand II fan Aragon út 'e Spaanske Keninkrikenferballe wiene. In protte fan harren setten har nei wenjen yn Tessaloniki. Yn 1500 waarden der yn 'e stêd 7.986 Gryksk-otterdokse húshâldings teld, 8.575 islamitysken en 3.770 joadsken. Tsjin 1519 wiene der 15.715 joadske húshâldings yn Tessaloniki, en foarmen de Sefardyske Joaden de grutste etnyske groep yn 'e stêd. Tessaloniki wie sadwaande doedestiden sawol de grutste Joadske stêd fan 'e wrâld as de iennichste stêd yn 'e wrâld dêr't de Joaden de mearderheid fan 'e befolking útmakken. Dêrtroch waarden noch wer mear Joaden oanlutsen út oare gebieten, dêr't se ûnderdrukt waarden.
Doe't yn 1821 de Grykske Unôfhinklikheidsoarloch útbriek, liet Yusuf Bey, de Osmaanske gûverneur fan Tessaloniki, fjouwerhûndert etnyske Griken út 'e stêd yn 'e hechten nimme as gizelders. Nei't der yn 'e doarpen op it Chalkidike-skiereilânrebûlje útbrutsen wie, liet Yusuf de helte fan dy gizelders ôfslachtsje. Dêrmei waard oan 'e Grykske mienskip yn Tessaloniki in slimmen slach tabrocht, dy't dy pas tsjin 'e ein fan 'e njoggentjinde iuw te boppen komme soe.
Yn dyselde snuorje wie Tessaloniki in wichtich bolwurk fan 'e janitsaren, in ynfanterykorps fan it Osmaanske Leger dat fan âlds út ta de islaam bekearde en as soldaat oplate kristlikejonges bestie en beskôge waard as in karkloft. Tsjin it begjin fan 'e njoggentjinde iuw hiene de janitsaren har lykwols ûntjûn ta in soarte fan Pretoriaanske Garde, dy't de macht efter de troan foarme en nei eigen ynsjen sultans oanstelde en ôfsette. Dêr makke Mahmud II yn 1826 ûnder it saneamde Geunstich Ynsidint in ein oan, doe't er mei it korps ôfweefde en sa'n 6.000 janitsaren ombringe liet, wêrfan in diel yn Tessaloniki.
Tsjin it begjin fan 'e tweintichste iuw wie Tessaloniki in broeinêst fan radikale aktiviteiten fan ferskate nasjonalistyske groepearrings dy't in ein oan it Osmaanske Ryk meitsje woene, mar fierders folslein ferskillende doelen foar eagen hiene. Sa woe de Ynterne Masedoanyske Revolúsjonêre Organisaasje (IMRO), dy't yn 1897 oprjochte wie, Masedoanje befrije om it by Bulgarije te foegjen, wylst it Masedoanysk Komitee de stêd en omkriten krekt befrije woe om se by Grikelân te bringen. Yn 1903 fierde in anargistyske groepearring dy't himsels de 'Skippers fan Tessaloniki' neamde, mei wat help fan 'e IMRO ferskate bomoanslaggen op Osmaanske doelen yn 'e stêd út. Tessaloniki wie ek it sintrum fan 'e Jongturken, in politike herfoarmingsbeweging fan etnyske Turken binnen it Osmaanske Ryk, dy't de absolute monargy ferfange woe troch in grûnwetlikregear. Hja begûnen as in ûndergrûnske beweging, mar wisten yn 1908 troch de Jongturkske Revolúsje fanút Tessaloniki de macht yn it Osmaanske Ryk te gripen.
Nei ôfrin fan 'e Earste Wrâldoarloch ferlieten de measte etnyske Bulgaren en Masedoanjers Tessaloniki by in befolkingsruil tusken Grikelân en Bulgarije. Doe't Grikelân yn 1922 belies jaan moast yn 'e Gryksk-Turkske Oarloch fûn der yn 1923 ek in (folle gruttere) befolkingsruil tusken Grikelân en Turkije plak. Dêrby waarden frijwol alle etnyske Turken yn Tessaloniki ûnder twang nei Turkije deportearre. Om't de befolkingsruil net basearre wie op etnisiteit, mar op religy, waarden ek de islamityske etnyske Griken de grins oer set, wylst Grikelân dêrfoar de Gryksk-otterdokse befolking fan Lyts-Aazje en East-Traasje weromkrige. Fan dyselden setten har 160.000 yn Tessaloniki nei wenjen. Dêrtroch waarden de etnyske Griken ynienen de grutste befolkingsgroep yn 'e stêd en waarden de Joaden foar it earst sûnt de fyftjinde iuw ta in minderheid.
De Twadde Wrâldoarloch begûn foar Grikelân yn 'e hjerst fan 1940 mei in Italjaanske ynvaazje. Dy rûn al rillegau fêst, mar de Italjanen fierden swiere bombardeminten fan û.m. Tessaloniki út, wêrby't yn novimber1940 allinnich al 232 minsken omkamen en mear as achthûndert gebouwen ferneatige of slim skansearre waarden. Yn 1941 kaam nazy-Dútslân syn faksistyske Italjaanske bûnsgenoat te help, wêrnei't it gau dien wie mei it oant dy tiid súksesfolle Grykske ferset. Tessaloniki foel op 8 april yn Dútske hannen. De Joadske mienskip yn 'e stêd waard geardreaun yn in getto deunby it spoar, dêr't op 15 maart1943 de deportaasje fan 'e Joaden fan Tessaloniki wei begûn nei de ferneatigingskampenAuschwitz en Bergen-Belsen. De measten fan 'e 45.000 op transport stelde Joaden út Tessaloniki waarden by oankomst fuortendaliks fergast. Mar 1.800 fan harren (4%) oerlibbe de Holokaust.
Neffens gegevens fan 'e folkstelling fan 2011 hie Tessaloniki as gemeente doe in befolking fan 325.182 minsken. De befolkingstichtens bedroech 16.848 minsken de km². De hiele stêdekloft fan Tessaloniki hie yn 2011 1.030.338 ynwenners. Oer yndieling fan 'e Tessalonikers nei etnisiteit binne gjin gegevens beskikber, hoewol't dúdlik is dat tsjintwurdich de etnyskeGriken fierwei de grutste befolkingsgroep yn 'e stêd foarmje.