Zalmay Khalilzad est membre du think tank néo-conservateur Project for the New American Century ou PNAC (en français « Projet pour un nouveau siècle américain ») et fut un des signataires de l'appel du demandant au président Bill Clinton de procéder au renversement par la force de Saddam Hussein et de la mise en place d'une nouvelle politique pour l'Irak.
Conseiller de Donald Rumsfeld, Khalilzad vit à l'origine dans les Talibans une force de stabilité pour le pays et d'équilibre avec l'Iran.
Ambassadeur des États-Unis en Afghanistan de novembre 2003 à juin 2005, il est ensuite nommé en Irak.
Le , il est choisi par George W. Bush pour devenir le représentant permanent des États-Unis à l'ONU, en remplacement du très controversé John Bolton, recalé par le Sénat.
L'ambassadeur des États-Unis au Pakistan, Ryan Crocker, lui succéda alors comme ambassadeur en Irak.