Après avoir fait un court passage en Grand Prix 250 cm3, il rejoint la catégorie reine en 1988. Après une troisième place au championnat en 1989, il obtient trois titres consécutifs de 1990 à 1992, sous les couleurs du team Yamaha dirigé par Kenny Roberts. En 1993, alors qu'il mène le championnat du monde, Wayne Rainey est victime d'un high side lors du Grand Prix d'Italie à Misano : il reste paralysé des membres inférieurs et l'avance qu'il a sur Kevin Schwantz ne lui suffit pas pour être titré. C'est donc ce dernier qui devient champion du monde 500 cm3 en 1993.
Il prend plus tard la direction du team Yamaha.
Il fait désormais de la compétition automobile, avec un kart spécialement adapté à son handicap.
L'un des virages du circuit californien de Laguna Seca porte son nom.
