Il combat avec son père à Coni et Bassignana. Il lui succède en 1773 et consacre les premières années de son règne à l’administration intérieure de ses États : il abolit les droits de péage en Savoie, élève les digues de l’Arve et du Rhône, fonde l’Académie des sciences de Turin, sécularise l’administration de plusieurs abbayes et organise son armée sur le modèle de la Prusse.
Adversaire de la Révolution française (les deux frères et une sœur de Louis XVI comptent parmi ses beaux-enfants), il ouvre ses États aux émigrés français, refuse de recevoir l’ambassade de la République française et soutient contre elle la guerre qu’elle lui déclare mais que finalement il perd. Les Français enlèvent le duché de Savoie et le comté de Nice et occupent aussi le Piémont. Victor-Amédée III est contraint de signer avec Bonaparte l'armistice de Cherasco, qui lui enlève plusieurs villes. Il meurt cinq mois plus tard.
Les six fils de Victor-Amédée III constituent la seconde fradlansa de la maison de Savoie, désignée ainsi par un mot piémontais signifiant « fratrie ». Victor-Amédée III procéda à l’un de ces mariages croisés si courant à l’époque, avec la France en mariant deux de ses filles à deux frères, les futurs Louis XVIII et Charles X, en prenant soin que la plus âgée des deux sœurs épouse le plus âgé des deux frères, alors que son fils aîné épouse une sœur de ces deux fils de France (et du roi Louis XVI).
Henri Ménabréa, Histoire de la Savoie, Montmélian, La Fontaine de Siloë, coll. « Siloë Poche », , 37e éd. (1re éd. 1910), 676 p. (ISBN978-2-84206-428-0, lire en ligne), p. 425 à 469 (chapitre premier de la cinquième partie : « Victor-Amédée III et la Révolution française »)
Jean Nicolas, La Savoie au XVIIIe siècle : noblesse et bourgeoisie, Montmélian, La Fontaine de Siloë, coll. « Le champ régional », , 2e éd., 1242 p. (ISBN2-84206-222-1, lire en ligne)