Sikorsky développe le S-40 à la demande de Juan Trippe, président de Pan American Airways, qui envisage de procurer à sa compagnie aérienne un hydravion d'une plus grande capacité que le S-38, limité à huit passagers. Les essais en soufflerie du nouvel engin sont menés en , et des modèles de la coque sont testés en [1],[2]. Le premier vol d'essai a lieu le à Bridgeport, au Connecticut[3].
Lors du premier vol commercial du S-40 entre Miami et le canal de Panama, Igor Sikorsky et Charles Lindbergh commencent la conception de son successeur : le S-42[6]. Seuls trois appareils S-40 furent construits, tous par la division Vought-Sikorsky Aircraft de la United Aircraft à Stratford, Connecticut.
L'avion est équipé d'un garde-manger avec un réfrigérateur et une cuisinière électriques ainsi que d'un salon fumeur aménagé avec des panneaux en bois d'acajou. Six radeaux de sauvetage sont transportés à bord[7].
