Le massacre de la Saint-Barthélemy a porté un coup dur au protestantisme, mais n'avait pas eu les résultats espérés par le parti Catholique. Le calvinisme, qu'on voulait anéantir, se releva furieux : le désespoir et la colère avaient doublé les courages. La Rochelle s'insurgea et se prépara à une vigoureuse résistance sous son maire Jacques Henry.
C'est pour profiter du désarroi qui règne chez les protestants, que le roi et la reine-mère Catherine de Médicis entendent soumettre définitivement les protestants à leur autorité. Leur cible est La Rochelle, ville de tête du protestantisme français. Les protestants surimposent sur la ville — qui dispose d'importantes défenses — l'image de Genève française, république maritime en butte aux menées du pouvoir royal. Dans un ouvrage anonyme, Le Réveil-Matin des François et de leurs voisins composé par Eusèbe Philadelphe cosmopolite et publié à Édimbourg un an après le siège, La Rochelle se retrouve pendant le premier semestre 1573 « de toutes parts assiégées par les Janissaires du Tyran ». Les imaginaires des deux camps en guerre ouverte depuis une vingtaine d'années se cristallisent donc sur ce lieu et ce moment. La chute de la place serait un coin important enfoncé dans la cohésion du camp protestant. Le roi espère y parvenir par des négociations[2]. Cependant, le corps de ville de La Rochelle refuse de recevoir le gouverneur du roi Charles IX dans la place, Armand de Gontaut-Biron.
La Rochelle est sans véritable chef militaire d'extraction noble. François de La Noüe travaille autant pour le compte des protestants que pour le compte du roi. La ville est aux mains des bourgeois et a 1 300 soldats sous son ordre. Des bateaux anglais lui apportent des subsistances. Alliée de la France et officiellement engagée dans des négociations de mariage avec François d'Angoulême, le plus jeune frère du roi Charles IX, Élisabeth Ire d'Angleterre condamne officiellement les particuliers anglais qui viennent au secours de La Rochelle mais en réalité elle les soutient en coulisse. Les navires anglais rentrent et sortent comme ils le souhaitent dans la rade. Les tentatives de Nevers pour la combler sont un échec. Toutefois le , une flotte anglaise commandée par le protestant français Montgomery est victorieusement repoussée par les bombardements catholiques.
Sur terre, huit grands assauts sont donnés contre les remparts de la ville de février à juin. Ces assauts sont meurtriers, rares sont ceux qui ne sont pas blessés. Le duc d'Anjou lui-même est atteint à plusieurs endroits et au cours de l'un de ces assauts, le , le duc d'Aumale est tué. Le , 150 assiégeants meurent dans l'explosion accidentelle d'une mine destinée à faire sauter les remparts.
La résistance des protestants, l'échec des assauts, les difficultés de ravitaillement viennent à bout de la patience des assiégeants. Par ailleurs, des intrigues de clans se forment à l'intérieur du camp royal. Le prince François mène la fronde. Le , 6 000 Suisses arrivent venus en renfort, mais l'attaque générale lancée trois jours plus tard se termine dramatiquement pour les catholiques. Le le duc d'Anjou apprend son élection comme roi de Pologne. Pressé de mettre une couronne sur sa tête, il accorde aux Rochelais des conditions si honorables que la paix est rétablie encore une fois. Le siège s'arrête le . La paix est signée le . Le siège est levé le .
Jean-Louis Bourgeon, « De Mons à la Rochelle via Paris, ou les paradoxes de Monsieur de La Noue (1572-1573) », Bulletin de la société de l'histoire du protestantisme français, vol. 138, , p. 5–18 (JSTOR24296766).
Cécile Huchard, « Victoire, défaite et propagande : discours et récits du siège de La Rochelle de 1573 », dans Jérémie Foa et Paul-Alexis Mellet (dir.), Le bruit des armes : mises en formes et désinformations en Europe pendant les guerres de religion, 1560-1610. Actes du colloque international, Tours, 5-, Paris, Honoré Champion, coll. « Le savoir de Mantice » (no 22), , 430 p. (ISBN978-2-7453-2434-4), p. 215-231.
Arlette Jouanna, Jacqueline Boucher, Dominique Biloghi et Guy Le Thiec, Histoire et dictionnaire des guerres de religion, Paris, Robert Laffont, coll. « Bouquins », , 1526 p. (ISBN2-221-07425-4, présentation en ligne).
(en) James B. Wood, The King's Army : Warfare, Soldiers, and Society during the Wars of Religion in France, 1562-1576, Cambridge, Cambridge University Press, coll. « Cambridge Studies in Early Modern History », , XII-349 p. (ISBN0-521-55003-3, présentation en ligne).