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Il est ministre des Affaires étrangères dans le gouvernement de Sangoulé Lamizana, de 1974 à 1976, après avoir commandé les forces armées présentes dans la capitale et dirigé les services de renseignement de l'armée voltaïque[2].
Le , il prend la tête d'un coup d'État contre le président Lamizana, à la suite de grèves, déclenchées par le syndicat des enseignants : le pays est paralysé par le mécontentement des syndicats et de la population. Il devient alors chef de l'État et du gouvernement. L'application de la Constitution de 1977 est suspendue ; un Comité militaire de redressement pour le progrès national (CMPRN) est mis en place. Saye Zerbo doit faire face à l'hostilité durable des syndicats, avant d'être renversé par Jean-Baptiste Ouédraogo, qui lui succède à la tête du Conseil du salut du peuple (CSP)[2].
Il est emprisonné, et jugé après le coup d'État en du capitaine Thomas Sankara. Condamné après un jugement expéditif à quinze ans de prison dont sept ans avec sursis[3] en , Saye Zerbo, jusqu'alors musulman, se convertit au christianisme en détention. Il est néanmoins libéré en . La condamnation de Saye Zerbo est annulée le par la Cour suprême du Burkina Faso.