Provenant d'une petite université (Louisiana Tech), il passe un peu inaperçu lors de la draft 2006 de la NBA malgré des statistiques solides. Il est le seul joueur de l'histoire de la NCAA à avoir été le leader national de la moyenne des rebonds trois années de suite. Malgré cela, il n'est sélectionné qu'en 47e position par le Jazz de l'Utah.
Fort au rebond et bon contreur, il s'impose d'emblée dans la rotation de l'équipe dirigée par Jerry Sloan et ne manque aucun match (en général en sortie de banc) lors de ses deux premières saisons en NBA.
Lors de la saison NBA 2008-2009, il remplace efficacement Carlos Boozer en tant que titulaire durant la longue blessure de celui-ci.
Hawks d'Atlanta (2013-2017)
Le , après avoir passé ses sept premières années en NBA au Jazz, il signe un contrat de deux ans chez les Hawks d'Atlanta. Le , il est sélectionné par les entraîneurs pour participer au NBA All-Star Game 2014 avec l'équipe de l'Est. Le , Millsap réalise le premier triple-double de sa carrière avec 19 points, 13 rebonds et 10 passes décisives lors de la victoire des siens 118 à 113 après prolongation contre les Raptors de Toronto[1].
Le , Millsap apprend qu'il est nommé, pour la seconde année consécutive, parmi les remplaçants qui participent au NBA All-Star Game 2015 avec l'équipe de l'Est. Les Hawks sont représentés par quatre joueurs à cet All-Star Game, qui sont tous remplaçants. Cette saison, il aide les Hawks à finir avec un bilan de 60 victoires et 22 défaites en 2014-2015, le meilleur bilan de l'équipe depuis 1993-1994. En playoffs, Ils vont jusqu'à la finale de la conférence Est où ils s'inclinent 4 victoires à 0 contre les Cavaliers de Cleveland.
Le , courtisé par le Magic d'Orlando[2], il choisit de re-signer un contrat pour près de 59 000 000$ sur 3 ans avec les Hawks[3]. Le , il marque 21 points contre les Nets de Brooklyn et passe le cap des 10 000 points en carrière. Le , il apprend sa troisième sélection consécutive au NBA All-Star Game 2016 parmi les remplaçants de la conférence Est[4]. Le , il réalise son meilleur match de la saison avec 31 points, 16 rebonds et 5 contres lors de la victoire 118 à 107 contre les Celtics de Boston[5]. Il est nommé MVP de la conférence Est de la dernière semaine de la saison[6]. Les Hawks terminent la saison régulière à la 4e place de la conférence Est avec un bilan de 48 victoires et 34 défaites. Au premier tour des playoffs NBA 2016, les Hawks rencontrent les Celtics de Boston, 5e de la conférence Est. Le , lors du match 4 où les Hawks s'inclinent, Millsap marquent 45 points, son record de points en playoffs et un de ses meilleurs matches en carrière, auxquels il ajoute 13 rebonds[7]. Cette défaite équilibre le bilan à 2 victoires et 2 défaites. Mais les Hawks remportent la série 4 victoires à 2 défaites. Toutefois, au tour suivant, ils rencontrent les Cavaliers de Cleveland et s'inclinent comme l'année précédente 4 victoires à 0.
Nuggets de Denver (2017-2021)
Le , il signe aux Nuggets de Denver un contrat de 90 millions de dollars sur trois ans[8].
À l'intersaison 2020, il re-signe pour une année et dix millions de dollars.