La première mention de la ville remonte à 1231 comme apanage de Tchernigov. Plus tard, elle devint une place forte de la dynastie de Smolensk. Les Moscovites en prirent possession en 1303, mais au cours du siècle suivant, ils éprouvèrent de grandes difficultés à la défendre contre Olgierd de Lituanie. La principauté était tenue par un jeune frère du grand duc de Moscou en titre, jusqu'à ce que cette pratique soit abandonnée en 1493. Mojaïsk continua à défendre les voies d'accès à l'ouest de Moscou durant l'invasion de la Russie par Napoléon et la Seconde Guerre mondiale. La grande bataille de la Moskova eut lieu à douze kilomètres de la ville, à Borodino le .
La première cathédrale en pierre fut bâtie dans le kremlin ou citadelle de Mojaïsk au début du XIVe siècle. Une cathédrale plus vaste, couleur rouge sang, fut achevée en 1814. L'église de Saint-Joachim et Sainte-Anne conserve certains éléments du début du XVe siècle. Le monastère de Loujetsky, fondé en 1408 par saint Ferapont est un autre monument remarquable de Mojaïsk. La cathédrale du monastère, fut érigée durant le règne de Vassili III.
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