Durant les années 1960, il devient connu grâce aux westerns de Sergio Leone. Il interprète le rôle de « Groggy » (bras droit de L'Indien) dans Et pour quelques dollars de plus (1965). Dans Le Bon, la Brute et le Truand (1966), il joue le rôle d'un prêtre, le frère de « Tuco ». Par la suite, Pistilli a eu un rôle régulier dans la série italienne La Mafia basée sur le thème de la mafia.
Il s'est suicidé en 1996 dans son domicile milanais peu avant d'apparaître dans la dernière représentation de « Tosca » (mise en scène par Terence Rattigan). Tosca avait été fortement critiquée et Pistilli en avait été affecté. D'après sa dernière lettre, il avait sombré dans la dépression, état qui avait été renforcé par les commentaires négatifs du public au sujet de sa rupture avec l'actrice Milva.
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