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Il est le fils aîné d'Alexander Stanhope (mort en 1707), un fils de Philip Stanhope, 1ercomte de Chesterfield.
Élève au collège d'Eton et au Trinity College d'Oxford, il accompagne son père, alors ministre britannique à Madrid, en Espagne en 1690 et acquiert une grande connaissance de ce pays qui lui sera utile plus tard. Peu après, cependant, il se rend en Italie où, comme après en Flandre, il sert comme volontaire contre la France, et, en 1695, il assure une commission dans l'armée britannique.
Prenant l'offensive, il s'empare de Port-Mahon, à Minorque, et, après un voyage en Angleterre, où il prend part à la destitution de Sacheverell, il retourne en Espagne et, en 1710, aide à gagner les batailles d'Almenar et de Saragosse, sa persévérance permettant à l'archiduc Charles d'entrer dans Madrid en septembre. Cependant, à Brihuega, il est accablé par les Français et forcé de capituler le . Il demeure prisonnier en Espagne pendant plus d'un an et rentre en Angleterre en .
Le , Stanhope se marie avec Lucy Pitt, fille de Thomas Pitt, gouverneur de Madras. Il abandonna alors définitivement l'armée pour la politique et devient l'un des chefs de l'opposition whig à la Chambre des communes. Il joue un rôle dans l'établissement de la Maison de Hanovre sur le trône et, en , il est nommé secrétaire d'État du Sud, partageant avec Walpole la dominance à la Chambre des communes. Il est principalement responsable des mesures visant à assurer l'écrasement de la révoltejacobite de 1715, et il fait passer par un vote rapide la loi septennale. Il agit en tant que ministre des affaires étrangères de George Ier, et échoue de peu à conclure un traité d'alliance avec la France en 1716. En 1717, conséquence de changements au sein du ministère, Stanhope est nommé Premier Lord du trésor. Mais, l'année suivante, il retourne à son premier poste de secrétaire du Sud. En 1717, il est créé vicomte de Stanhope de Mahon et, en 1718, comte de Stanhope.
Son rôle est maintenant démontré dans la conclusion de la Quadruple-Alliance entre l'Angleterre, la France, l'Autriche et les Provinces-Unies en 1718. Par ailleurs, il parvient à préserver la paix, quand la Suède est menacée par la Russie et le Danemark, alors qu'à l'intérieur, il favorise la loi visant à limiter la domination de la Chambre des lords. Juste après l'effondrement de la bulle spéculative de la compagnie des mers du Sud, dont il est partiellement responsable, mais dont il n'a pas profité, le comte meurt à Londres, le , et c'est son fils aîné, Philip (1714-1786), un mathématicien distingué et un membre de la Royal Society, qui lui succède.
