Depuis l'I-880 à San José jusqu'à la SR 1 à Daly City, l'I-280 est désignée comme la Junipero Serra Freeway, d'après le Franciscain espagnol qui a fondé les neuf premières missions espagnoles en Californie entre San Diego et San Francisco. Elle est aussi considérée comme la "World's Most Beautiful Freeway" (l'autoroute la plus belle du monde) en référence à son parcours panoramique dans la Péninsule de San Francisco. Entre la SR 1 et la US 101 à San Francisco, elle est officiellement désignée comme la John F. Foran Freeway (d'après un ancien membre de la Législature d'État de Californie). Elle devient ensuite la Southern-Embarcadero Freeway jusqu'à son terminus nord.
L'I-280 est l'une des deux autoroutes auxiliaires dont le numéro se trouve sur les deux côtes des États-Unis. L'I-110 en Californie et en Floride est le seul autre exemple.
Description du tracé
Le terminus sud de l'I-280 se situe à l'échangeur avec la US 101 à San José où elle agit comme prolongement de l'I-680 vers l'ouest. Entre San José et San Francisco, l'I-280 passe par Santa Clara, Cupertino, Los Altos et Los Altos Hills avant de devenir une route panoramique à l'ouest des villes de la Péninsule de San Francisco dans le Comté de San Mateo et à l'est des Monts Santa Cruz. L'I-280 réintègre une section urbanisée à San Bruno ainsi que South San Francisco et Daly City avant de longer la limite sud-est de San Francisco en direction de son terminus nord.
Le segment de la Junipero Serra Freeway entre Cupertino (SR 85) et Daly City (SR 1) a été désigné comme la plus belle autoroute du monde dans les années 1960. Les automobilistes peuvent admirer les vues des Monts Santa Cruz à l'ouest, et, parfois, de la Baie de San Francisco à l'est. L'autoroute parcourt un trajet sur la rive est de la Vallée du rift de la Faille de San Andreas. Un segment de six miles (9,7 km) entre Hillsborough et Belmont offre un point de vue sur le réservoir Crystal Springs formé par l'eau transportée sur plus de 160 miles (260 km) depuis Hetch Hetchy Valley dans le Parc national de Yosemite.
Pour la quasi-totalité de sa longueur, l'I-280 est parallèle, à quelque miles, à la US 101. Les deux autoroutes sont des routes sud–nord reliant San José à San Francisco. Cependant, contrairement à l'I-280, la US 101 parcourt un trajet davantage urbanisé. La vaste majorité de la population de la Péninsule de San Francisco habite quelque part entre l'I-280 et la US 101.
L'I-280 ne croise pas l'I-80, son autoroute principale, mais devait, à l'origine, le faire. Le terminus nord de l'I-280 est à environ un mile (1,6 km) du terminus ouest de l'I-80.