Ensuite, il commence à travailler pour la RAI en réalisant trois courts métrages et quelques épisodes du soap operaUn posto al sole. En 1996, il participe au film collectif Intolerance et en 1998, il débute avec le long métrage avec Ecco fatto qui est nommé au Festival du film de Turin. Après quelques spots pour la télévision arrive le deuxième long métrage, Come te nessuno mai en 1999, dans lequel il fait débuter comme acteur son petit frère Silvio. Le film sera sélectionné à la Mostra de Venise.
En 2001, Gabriele Muccino retrouve le succès avec Juste un baiser (L'ultimo bacio), qui gagne cinq David di Donatello, parmi lesquels le Prix au meilleur réalisateur, et le Prix du public au Sundance Film Festival. Le magazine Entertainment Weekly nomme le film parmi les dix meilleur titres de l'année.
Après sa troisième œuvre Souviens-toi de moi (Ricordati di me), Muccino débarque aux États-Unis où il réalise deux films avec Will Smith acteur principal et producteur, À la recherche du bonheur (The Pursuit of Happyness) (2006) et Sept vies (Seven Pounds) (2008). L'acteur américain avait choisi personnellement Muccino après avoir vu Juste un baiser (L'ultimo bacio).
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