Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols. Sa molécule, plate et rigide, est un constituant essentiel de la membrane des cellules de presque tous les animaux[b], contrôlant ses propriétés physiques (rigidité, courbure, perméabilité). Le cholestérol joue un rôle central dans de nombreux processus biochimiques[5],[6].
Il est d'abord nommé cholestérine en 1814 par le chimiste français Michel-Eugène Chevreul, du grecχολή / kholế (« bile ») et στερεός / stereós (« solide »). En 1929 il est renommé cholestérol en raison de sa structure chimique.
Alors que les scientifiques pensaient que les maladies cardiovasculaires étaient principalement la conséquence de l'âge, l'étude de Framingham, qui débute en 1948, montre l'importance d'autres facteurs de risque[10] : le tabac, le diabète, l'hypertension artérielle, un régime alimentaire riche en cholestérol (cette étude suggère en 1961[c] le rôle du LDL). En 1976 est élaboré à partir de cette étude un « score de risques » (amélioré en 1998) permettant de détecter les personnes les plus susceptibles de déclencher une maladie cardio-vasculaire en fonction de ces différents éléments[11].
Le nutritionniste américain Ancel Keys réalise après la Seconde Guerre mondiale l'étude des sept pays(en) (ne prenant pas en compte la France ni la Finlande qui ne valident pas la courbe présentée pour ces sept pays)[12], une étude épidémiologique sur plusieurs décennies qui met en évidence une corrélation[d] entre le taux de cholestérol sanguin et les accidents cardiovasculaires. Ces résultats lui font émettre l'« hypothèse lipidique » selon laquelle le cholestérol est le facteur de risque majeur responsable de la forte mortalité cardiovasculaire, mais cette étude souffre de biais de comparaison ou de facteurs de confusion[13].
À la suite de cette étude longitudinale, des essais cliniques sont menés sur des populations d'anciens combattants américains mis au régime hypocholestérolémiant, mais ces tentatives n'ont pas d'impact significatif sur leur mortalité ; l'« hypothèse lipidique » n'est donc pas validée[14].
En 1954, le chercheur français Jean Cottet découvre que des ouvriers agricoles intoxiqués par le pesticide qu'ils répandent dans les champs ont un taux de cholestérol qui s'est effondré. Un de ses amis chimiste de l'Imperial Chemical Industries (Michael Oliver) synthétise un médicament dérivé de ce pesticide, le clofibrate. Le test de cette molécule sur des rats puis des patients confirme son effet hypolipémiant[15]. L'Organisation mondiale de la santé réalise un essai clinique sur 15 000 Européens pour évaluer l'effet du clofibrate sur la prévention de l'infarctus, mais cette étude est négative, l'essai devant même être arrêté prématurément, le groupe sous clofibrate ayant une prévalence plus élevée que le groupe sous placebo[16].
Malgré cette étude réfutant le lien entre baisse du cholestérol et mortalité, la production d'une famille de molécules médicamenteuseshypolipémiantes dérivées de ce médicament, les fibrates, est lancée.
Au milieu des années 1960, l'industrie sucrière nord-américaine, à travers son syndicat professionnel, la Sugar Research Foundation(en), finance des chercheurs de Harvard pour discréditer la validité des études scientifiques faisant la relation entre un régime riche en sucre et les maladies cardiovasculaires (une glycémie élevée due à l'ingestion de sucres rapides provoque un stress oxydatif et inflammatoire sur les parois artérielles)[17].
En 1973, le biochimiste Akira Endō découvre la première statine. Dans les années 1990, deux études sur la simvastatine[19] et la pravastatine[20] montrent leur effet de prévention sur des hommes ayant un taux de cholestérol élevé. Certains[21],[22] soulignent que les recommandations[23] tendant à viser un taux optimal de cholestérol (plus particulièrement sa fraction LDL) ne sont en fait étayées par aucune étude, ces dernières ayant toujours été faites à des doses fixes de statines quel que soit le taux initial de cholestérol, la baisse de ce dernier n'étant pas un objectif[24]. Il semblerait que les statines ont un effet de prévention vasculaire, mais sans lien avec le taux de cholestérol[25] (effet pléiotrope).
Structure
La molécule de cholestérol comprend quatre cycles carbonés notés A, B, C et D (noyau cyclopentano-perhydro-phénanthrénique), huit carbones asymétriques (les carbones 3, 8, 9, 10, 13, 14, 17 et 20), ce qui fait 28 soit 256 stéréoisomères dont un seul existe : le 3β-ol lévogyre. Le cholestérol possède un groupe hydroxyle -OH sur le carbone 3 (C3). Ce groupe constitue la tête polaire et donc la partie hydrophile du cholestérol. La fonction -OH du cholestérol peut être estérifiée par un acide gras qui rend la molécule totalement insoluble dans l'eau.
Localisation
Le cholestérol est présent sous forme de stérides (cholestérol estérifié) dans la plupart des tissus des vertébrés, et en particulier le foie, le cerveau et la moelle épinière.
C'est un composant majeur des membranes cellulaires animales, contribuant à leur stabilité, leur rigidité[26] et au maintien de leurs structures[27],[28] en s'intercalant entre les phospholipides[29] (formant la bicouche de la membrane).
Chez l’humain : il a un rôle de « tampon thermique » : à 37 °C. Il limite le mouvement des phospholipides, donc la fluidité de la bicouche lipidique diminue. Il diminue également la perméabilité la bicouche lipidique aux petites molécules hydrosolubles.
À basse température : il fluidifie la membrane, car il empêche sa gélification en évitant la cristallisation des acides gras, et diminue la perméabilité membranaire aux molécules hydrosolubles. Il peut contribuer également — en fonction de la teneur en cholestérol — à la rigidification membranaire[30] en ordonnant les molécules de phospholipides[31].
Dans la membrane, où le cholestérol n'est pas réparti uniformément[31], ce dernier permet la formation de radeaux lipidiques, zones essentielles à l'ancrage de protéines fonctionnelles.
Dans les neurones, il contribue à la libération des neurotransmetteurs lors de leur exocytose et donc la propagation de l'influx nerveux.
Le métabolisme du cholestérol est également précurseur de nombreuses molécules :
La synthèse du cholestérol par la voie de l'hydroxyméthyl-CoA réductase.
La synthèse du cholestérol se fait dans le cytoplasme des cellules du foie et de l'intestin principalement. La synthèse débute par la condensation de trois molécules d'acétyl-CoA (=3 × 2 atomes de carbone) en hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA (ou HMG-CoA)[34],[35]. L'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA est ensuite réduit en mévalonate par une enzyme, l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase (ou HMG-CoA réductase)[36]. Cette étape est régulée par les statines[36]. Le mévalonate est ensuite décarboxylé en isoprénoïdes à cinq carbones (l'isopentényl pyrophosphate et le diméthylallyl pyrophosphate). La condensation de six molécules d'isoprénoïdes aboutit au squalène (6 × 5 = 30 carbones). Enfin, le squalène subit l'action de la squalène cyclase qui crée les cycles du cholestérol à partir des insaturations présentes dans le squalène.
Régulation
Une part du cholestérol n'est pas absorbée lors de la digestion. Une bactérie intestinale présente chez l'homme transforme le cholestérol en coprostanol, une molécule très stable et non absorbable et donc éliminée dans les selles[e]. Cette molécule est si stable qu'on la retrouve des siècles plus tard, bien après que les matières fécales ont été totalement biodégradées dans le sol, ce qui, dans une étude récente, en a fait un biomarqueur utilisé par l'« archéologie biomoléculaire »[38] pour évaluer la taille et l'évolution d'une population ayant autrefois vécu sur le site précolombien de Cahokia (Illinois, Amérique du Nord), où l'on a ainsi pu montrer qu'il y a eu là un pic de peuplement au XIIe siècle[39],[40]. Le coprostanol a aussi été proposé comme indicateur de pollution fécale dans le sol, les sédiments ou l'eau de mer, estuarienne[41],[42] ou de cours d'eau[43],[44], ou pour mesurer la contamination de mollusques (moules de la lagune de Venise par exemple[45]).
Plus on mange de cholestérol et moins le corps en absorbe, en pourcentage. C'est un premier niveau de régulation.
Par exemple, si on mange 400 mg de cholestérol, notre organisme l'absorbe à 40 % (160 mg). Si on en mange 800 mg, notre organisme l'absorbe à 20 % (160 mg).
Concernant le cholestérol absorbé ou produit par l'organisme, il existe trois niveaux de régulation du cholestérol, diminuant le taux de cholestérol de la cellule quand il est en excès :
le cholestérol libre dans la cellule inhibe la production de ses propres récepteurs membranaires LDLR. Pour ce faire, il inhibe la transcription du gène qui code les LDLR. Ainsi, le flux entrant de cholestérol dans la cellule est diminué ;
le cholestérol libre inhibe la HMG-CoA réductase, ce qui empêche la poursuite de la réaction de synthèse du cholestérol ;
enfin, le cholestérol libre stimule l'acyltransférase (ACAT), enzyme catalysant son estérification en stéride. Ceci favorise le stockage du cholestérol libre.
La synthèse de mévalonate, deuxième étape de la synthèse du cholestérol, est très régulée par le métabolisme. L'activité de l'HMG-CoA réductase, enzyme catalysant cette synthèse, est diminuée lorsque l'apport alimentaire en cholestérol est élevé ou par des médicaments de la famille des statines. Dans le cas d'une alimentation équilibrée, la proportion de cholestérol d'origine endogène est estimée entre 50 %[46] et 80 %[47] selon les auteurs (environ 700 mg/j), le reste du cholestérol étant d'origine alimentaire (entre 50 % et 20 % donc). L'augmentation des apports en cholestérol d'origine alimentaire inhibe la synthèse du cholestérol d'origine endogène.
À partir des éléments précédents, on peut dire que le cholestérol alimentaire influe très peu sur la cholestérolémie[48].
Dégradation
Le cholestérol est dégradé dans le foie en acides biliaires (dont l'acide chénodésoxycholique) par la 7-α-hydroxylase. La colestyramine[49], un médicament utilisé pour traiter l'hypercholestérolémie, diminue l'absorption intestinale des acides biliaires et, par conséquent, leur concentration dans les cellules hépatiques. Ceci entraîne une activation de la 7-α-hydroxylase, qui favorise la dégradation du cholestérol.
Transport du cholestérol dans le sang : LDL, VLDL et HDL
En tant que composé hydrophobe, le cholestérol n'est pas soluble dans le sang. C'est pourquoi il est assimilé à une graisse, alors que c'est un stérol. Son transport est assuré par différents types de lipoprotéines.
Lipoprotéines de basse densité
Les lipoprotéines de basse densité (ou LDL : low-density lipoprotein) transportent le cholestérol (ainsi que des triglycérides et des vitamines liposolubles) des lieux de sécrétion vers les cellules de l'organisme. Ces cellules expriment des récepteurs à leur surface pour indiquer leur besoin en cholestérol (ou autres substances).
Selon l'hypothèse du « mauvais » cholestérol, des taux importants de LDL conduiraient au dépôt de cholestérol sur les parois des artères ; les récepteurs à LDL du foie et des tissus sont en effet très sensibles : au moindre changement biochimique d'une LDL, du fait d'une oxydation, d'une glycation ou d'une dégradation liée à la fumée de cigarette ou à d'autres facteurs comme le sucre, les lipoprotéines transportant le cholestérol ne seraient plus reconnues et seraient donc phagocytées, puis formeraient un dépôt. Celui-ci formerait des plaques de corps gras qui s'accumuleraient et boucheraient les artères, ce qui pourrait accroître le risque de maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde) : c'est l'athérosclérose (« mauvais » cholestérol).
Cette hypothèse est une simplification de la réalité complexe des lipoprotéines. Ces différents transporteurs ne sont ni « bons », ni « mauvais » et s'échangent entre eux du cholestérol, ce qui fait qu'il n'y a pas de frontière réelle entre ces particules dans la réalité. Seul l'esprit humain essaie de classer ce qui forme un continuum de transporteurs de tailles diverses en des ensembles figés.
Il existe d'ailleurs, selon la classification, différentes lipoprotéines de basse densité (LDL1, 2 et 3) et les plus dangereuses, selon le modèle actuel, sont les plus petites et les plus denses (LDL3). Ce seraient les plus athérogènes[50].
Lipoprotéines de haute densité
Les lipoprotéines de haute densité (ou HDL : high-density lipoprotein) déchargent les artères et les tissus extrahépatiques du cholestérol oxydé, et le ramènent vers le foie où il est dégradé ; on parle alors de « bon » cholestérol, même si cela désigne un cholestérol usé et qui va être recyclé. Il est généralement recommandé qu'il soit au-dessus de 40 milligrammes par décilitre, mais au-delà de 80 pour les hommes et de 100 pour les femmes, selon une étude récente (basée sur plus de 400 000 personnes au Royaume-Uni)[51], le taux de HDL est associé à un risque accru de maladie artérielle et cardiaque[52]. Une autre étude avait déjà montré (sur plus de 11 000 personnes souffrant d'hypertension artérielle) une prévalence plus élevée de problèmes cardiovasculaires chez ceux présentant des taux de HDL de moins de 40 mais aussi de plus de 80[53].
Chylomicrons
Les chylomicrons sont des lipoprotéines qui assurent le transport des lipides (cholestérol inclus) de l'intestin vers les autres tissus.
Lipoprotéines de très basse densité
Les lipoprotéines de très basse densité sont aussi appelées VLDL : very low-density lipoprotein.
Apolipoprotéines
La classification tient également compte des apolipoprotéines : Apo A en relation avec les HDL, Apo B en relation avec les LDL, Apo E. On dose également la lipoprotéine(a) pour évaluer le risque vasculaire. Son rôle athérogène découle de sa capacité à se lier fortement à la paroi artérielle. L'augmentation du risque d'athérosclérose est proportionnelle à la concentration circulante de lipoprotéine(a)[54].
Teneur en cholestérol dans l'alimentation
Ces teneurs en cholestérol alimentaire sont à compléter et relativiser par[55] :
les teneurs en gras trans (pouvant favoriser l'oxydation des VLDL) ;
les teneurs en acides gras monoinsaturés et polyinsaturés ;
Toutes les viandes, mêmes maigres (abats, poulet, etc.) sont sources de cholestérol, en particulier les abats[réf. souhaitée].
Le cholestérol présent dans les VLDL et LDL provient en effet des tissus (où il est excédentaire) qui l'ont synthétisé, et nullement des chylomicrons (structure de transport des lipides provenant de l'intestin). Limiter les apports alimentaires de cholestérol, ou son absorption au niveau de l'intestin (au travers de l'absorption intensive de phytostérols, par exemple), pour un individu ne souffrant pas d'hypercholestérolémie familiale, n'a par conséquent que peu d'effet prévention-santé.[réf. souhaitée]
Anomalies du dosage sanguin chez l'être humain
Le dosage du cholestérol sanguin se fait de manière traditionnelle chez un patient à jeun mais son taux global ainsi que sa fraction HDL ne sont pas modifiés de manière importante par le jeûne[56]. En médecine préventive, la Fédération française de cardiologie recommande de surveiller son taux de cholestérol à partir de dix-huit ans et tous les cinq ans[57].
Dès le début du XXe siècle, les travaux d'Anitschkow et Chalatow avaient permis de mettre en évidence un rôle du cholestérol dans l'athérosclérose expérimentale chez le lapin en nourrissant celui-ci de graisses animales[58]. Aujourd'hui, plusieurs études proposent que l'athérosclérose soit une maladie inflammatoire[59],[60] et qu'un marqueur de cette maladie soit probablement le cholestérol associé aux LDL après oxydation[61]. Parallèlement, plusieurs études ont mis en évidence un lien entre hypercholestérolémie et présence d'une réaction inflammatoire dans le tissu vasculaire[62],[63].
Le taux de cholestérol est inclus dans plusieurs méthodes de calcul de ce risque (« échelle de risque »)[64] mais pas dans toutes[65].
Le troisième argument en faisant un facteur de risque cardio-vasculaire est l'existence d'essais cliniques de prévention primaire et secondaire chez les sujets hypercholestérolémiques qui ont démontré qu'il était possible de réduire la fréquence des cardiopathies ischémiques en diminuant le cholestérol associé au LDL à l'aide de statines[66]. Cependant, d'autres études qui ont diminué le taux de cholestérol n'ont pas montré de réduction de la mortalité globale (étude Helsinki avec le gemfibrozil, étude indépendante ALLHAT, étude LRC-CPPT, étude AFCAPS/TexCAPS) ou ont augmenté la mortalité globale (étude OMS-WHO avec le clofibrate, étude ILLUMINATE avec le torcetrapib[67]). De plus, les statines sont efficaces quel que soit le niveau de cholestérol initial et le niveau du cholestérol n'entre pas dans les critères d'entrée de la plupart des études[21]. Les statines jouant manifestement sur d'autres facteurs, se pose la question de savoir si le bénéfice est uniquement dû à la baisse du cholestérol.
Du point de vue diététique, les éléments a priori importants de ce point de vue, sur lesquels le régime peut jouer, sont les lipides et les glucides.
Dans les années 1950-1960, l'Américain Ancel Keys développe « l'hypothèse lipidique » faisant un lien statistique (de corrélation) entre le taux de cholestérol sanguin et le risque de maladie cardio-vasculaire[68],[69].
Parmi les régimes testés, le régime méditerranéen diminue le risque cardiaque sans modifier le taux de cholestérol, mais ces régimes jouent aussi sur d'autres facteurs (obésité, diabète, etc.)[70].
selon une étude suédoise[71] longue (vingt-cinq ans) lancée en 1986 au nord de la Suède dans une région au risque cardiovasculaire élevé (comté de Västerbotten), une forte consommation de lipides est associée à la consommation d'aliments industriels transformés comme les frites, les chips, le pop-corn, la margarine. Une forte consommation de café, de lipide total, de beurre, margarine, poisson salé, brioche, pain croustillant, alcool de pommes de terre bouillies est associée à un taux de cholestérol élevé. L'étude ne tire aucune conclusion sur les effets bénéfiques ou préjudiciables des régimes low-carb sur la santé tels que popularisés dans les années 2000, mais souligne dans sa discussion que cette question demeure controversée, les études étant contradictoires sur le sujet.
Le syndrome de Smith-Lemli-Opitz est une maladie génétique provoquant un déficit en 7-déhydrocholestérol réductase, l'enzyme responsable de la dernière étape de la synthèse du cholestérol.
Prix Nobel concernant le cholestérol
L'étude de cette molécule a été récompensée à trois reprises par des prix Nobel :
en 1965, Robert Burns Woodward reçut le prix Nobel de chimie pour « ses exceptionnelles réalisations dans l'art de la synthèse organique »[73]. Il a été le premier à réaliser la synthèse chimique du cholestérol et de la cortisone en 1951 ;
en 1985, Michael S. Brown et Joseph L. Goldstein reçurent le prix Nobel de médecine pour « leur découverte portant sur la régulation du métabolisme du cholestérol »[74].
↑La plupart des animaux n'ont comme stérols dans leurs membranes que du cholestérol, alors que la plupart des autres eucaryotes (dont les plantes et les champignons) ont en outre divers phytostérols, des molécules similaires mais comportant en plus un ou plusieurs groupes alkyle. Ces phytostérols sont restés inconnus chez les animaux jusqu'en 2023, quand on a découvert que deux espèces d'annélides marins ont pour stérol principal le sitostérol, un phytostérol commun chez les plantes. L'enzyme responsable de sa synthèse a été retrouvée dans cinq phylums d'animaux[5],[6].
↑Année qui voit une nouvelle technique d'analyse disponible, capable de différencier le LDL et HDL.
↑Ce lien statistique n'équivaut pas à une causalité.
↑Bactérie trouvée par des chercheurs de Jouy-en-Josas[37].
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