À la mort de son père, en 1573, il devient le troisième duc d'Aumale et pair de France. Il est fait chevalier de l'Ordre du Saint-Esprit le par Henri III. Il hérite de sa mère le domaine et le château d'Anet, qui seront saisis par ses créanciers en 1615.
Le Parlement de Paris le condamne pour crime de lèse-majesté et saisit ses biens le . Il s'exile au Château d’Aumale à Bruxelles, alors capitale des Pays-Bas espagnols, où il termine sa vie. Son exil dure trente ans. Il est le seul membre de la famille des Guise à avoir obstinément refusé de se soumettre au roi. S'étant mis au service de l'archiduc Albert d'Autriche, il est doté de charges honorifiques et combat dans l'armée espagnole. Il est blessé lors de la bataille de Nieuport (1600).
↑Christophe Levantal, Ducs et pairs et duchés-pairies laïques à l'époque moderne (1519-1790), Paris, Maisonneuve & Larose, , 1218 p. (ISBN2-7068-1219-2), p. 418-419