De son vrai nom Carl Andrew Spatz, il rajoute un second a à son nom de famille à la demande de sa femme et de ses filles, afin d'en clarifier la prononciation.
Spaatz est né le à Boyertown, en Pennsylvanie, aux États-Unis. Il rejoint West Point où il reçoit son surnom, Tooey, à cause de sa ressemblance avec un cadet du nom de F. J. Toohey, roux, tout comme lui. Il est diplômé en 1914.
Spaatz sert brièvement dans l'infanterie, mais il est très vite assigné à l'aviation en octobre 1915. Il est affecté au First Aero Squadron (première escadrille aérienne) du général John J. Pershing lors de l'expédition du Mexique de 1916. Il est promu premier lieutenant en juillet 1916, puis capitaine en mai 1917.
Au sein du Corps expéditionnaire américain, Spaatz reçoit le commandement du Thirty-First Aero Squadron (31e escadrille aérienne). Il passe la majeure partie du conflit à la tête de l'école de l'air américaine basée à Issoudun, en France. Dans les derniers mois de la guerre, il se retrouve au cœur de l'action pendant trois semaines, ce qui lui donne l'occasion d'abattre trois appareils ennemis, et de recevoir une décoration, la Distinguished Service Cross. Il est promu major à titre temporaire en juin 1918, redevient Capitaine en février 1920, avant d'être définitivement nommé major en juillet 1920.
Durant l'Entre-deux-guerres, Spaatz reçoit divers commandements au sein de l'aviation militaire américaine. En janvier 1929, il établit un record du monde avec son camarade de l'armée, le Capitaine Ira C. Eaker. Leur avion, le Question Mark reste en l'air pendant 150 heures. En , il rentre à l'école d'officiers de Fort Leavenworth au Kansas d'où il sort en juin 1936, diplôme en poche. Il est promu Lleutenant colonel en septembre.
Il reçoit une promotion temporaire au grade de général en mars 1945 et assume le commandement des forces aériennes stratégiques du Pacifique à Guam à partir du . Il dirige donc la campagne de bombardement sur le Japon, y compris le bombardement atomique d'Hiroshima () et de Nagasaki ().
La campagne de bombardement stratégique menée par Spaatz a souvent été critiquée. Ainsi, il opta pour des bombardements diurnes, malgré l'insistance des Britanniques qui trouvaient que les taux de perte étaient inacceptables. Ensuite, il préféra orienter les attaques sur la production de pétrole du Reich, alors que les consignes officielles étaient de s'en prendre aux infrastructures de transport. En avril 1944, il donna ainsi l'ordre d'attaquer les raffineries de Ploiești, en Roumanie, tout en faisant croire que l'objectif de la mission est le réseau ferroviaire qui transportait le pétrole. En dépit de leur amitié, Spaatz et Eisenhower s'opposèrent fréquemment à propos de la conduite de la guerre. À la fin de la guerre, cependant, Eisenhower dit de Spaatz, qu'il fut, avec le général Omar Bradley, l'un des deux officiers américains ayant le plus contribué à la victoire en Europe.
En juin 1948, Spaatz prend sa retraite de militaire avec le grade de Général. Il travaille ensuite pour le magazine Newsweek en tant que chef de la rubrique militaire jusqu'en 1961.
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