Simoncelli voitti vuosina 1996–2000 Italian Minimoto-mestaruuden. Vuodeksi 2002 hän siirtyi Euroopan sarjaan 125cc-luokkaan ja voitti samana vuonna mestaruuden. Vuonna 2003 Simoncelli nousi MotoGP-sarjan 125cc-luokkaan, jossa hän kilpaili Matteoni Racing Team -tallissa. Seuraavaksi kaudeksi 2004 Simoncelli siirtyi Rauch Bravo -tiimiin ja otti uransa ensimmäisen MM-sarjan voiton sateisella Jerezin radalla.
Kauden 2005 jälkeen Simoncelli nousi 250cc–luokkaan, jossa hän ajoi Metis Gilera -tiimissä myös kaudet 2006 ja 2007. Kaudella 2008 hänen kautensa alkoi tasapainoisesti, mutta koko loppukauden hän hallitsi ylivoimaisesti monia kilpailuja ja voitti lopulta uransa ensimmäisen maailmanmestaruuden. Hänen huhuiltiin siirtyvän jo kaudeksi 2009 MotoGP-luokkaan, mutta hän päätti kuitenkin jäädä puolustamaan mestaruuttaan 250cc:iin. Hän sijoittui sarjassa kolmanneksi.
Kaudeksi 2010 Simoncelli siirtyi Honda Gresini talliin MotoGP-luokkaan, ja hän oli loppupisteissä kahdeksas. Vuonna 2011 Simoncelli otti MotoGP-luokan ensimmäisen paalupaikkansa Kataloniassa ja ajoi kaksi kertaa palkintokorokkeelle Tšekin Brnossa ja Australian Philip Islandin radalla.
Simoncelli sai surmansa Malesian osakilpailussa 23. lokakuuta 2011. Simoncelli menetti pyöränsä hallinnan mutkassa, minkä jälkeen hän ajautui takaa tulevien Colin Edwardsin ja Valentino Rossin eteen. Nämä eivät voineet välttää törmäystä vaan osuivat Simoncelliin kohtalokkain seurauksin.
Simoncelli siunattiin ja haudattiin Corianossa 27. lokakuuta. Kirkossa oli myös hänen kaksi moottoripyöräänsä: 250-kuutioinen pyörä, jolla hän voitti maailmanmestaruuden 2008, sekä viimeisellä kaudella kilpakäytössä ollut pyörä. Hautajaistilaisuus lähetettiin suorana useilla televisiokanavilla sekä jättimäisellä näytöllä läheisellä Misanon moottoriradalla.
Misanon moottorirata nimettiin vuonna 2012 Simoncellin mukaan.[2]
Tilastot
Simoncelli Phillip Islandin radalla Australiassa vuonna 2011
