Hennepin syntyi Belgiassa, mutta hänestä tuli Ranskan kansalainen vuonna 1659. Hän liittyi Ranskan fransiskaaneihin. Vuonna 1675 Ranskan kuningas Ludvig XIV pyysi fransiskaaneja lähettämään viisi lähetyssaarnaajaa Uuteen Ranskaan Pohjois-Amerikkaan, ja Hennepin oli yksi valituista. Hennepin toimi kolme vuotta nykyisen Kanadan alueella siirtolaisten pappina ja käännyttäen irokeeseja. Vuosina 1678–1680 hän teki matkoja sieltä etelään Niagaran putouksille ja Mississippiä etelään, mahdollisesti Louisianaan asti. Vuonna 1681 hän palasi Ranskaan, ja 1683 hän julkaisi matkakertomuksensa, josta tuli suuri menestys. Se käännettiin useille kielille, ja näin Euroopassa saatiin tietää Niagaran putouksista ja muista Pohjois-Amerikan luonnon ihmeellisyyksistä.
Jostakin syystä Hennepin joutui hankauksiin viranomaisten kanssa. Hänet siirrettiin ensin pikkupaikkakunnalle nunnaluostarin papiksi ja lopulta hän haki turvaa Hollannin puolelta. Siellä hän julkaisi kaksi matkakirjaa ja yhden poleemisen teoksen Morale pratique du jansénisme, jonka synnyttämän kohun johdosta Utrechtin kaupunki karkotti hänet. Hennepin muutti Roomaan ja sieltä Belgiaan.
