Seehofer on toiminut kolmesti hallitusministerinä. Ensimmäisen kerran hän oli Helmut Kohlin hallituksen terveysministeri vuosina 1992–1998, toisen kerran Merkelin I hallituksen kuluttajansuoja-, elintarvike- ja maatalousministeri vuosina 2005–2008 ja kolmannen kerran Merkelin IV hallituksen sisä- rakennus- ja yhteisöministerinä 2018–2021.