Bartholomew soitti ensimmäisenä soittimenaan tuubaa, mutta siirtyi sittemmin trumpettiin. Hän liittyi vuonna 1939 Fats Pichonin yhtyeeseen, joka soitti Mississippin höyrylaiva SS Capitolilla.[3] Hän soitti myös Jimmie Luncefordin orkesterissa ennen liittymistään armeijaan vuonna 1942.[3][4]
Armeijan soittokunnassa Bartholomew alkoi säveltää ja sovittaa musiikkia.[3] Palattuaan New Orleansiin hän perusti rhythm and blues -yhtyeen ja nauhoitti De Luxe -yhtiölle muun muassa kappaleen ”Country Boy”. Yhtyeessä soittivat hänen lisäkseen rumpali Earl Palmer ja saksofonistit Herb Hardesty ja Alvin Tyler.[4]
Vuonna 1949 Imperial RecordsinLew Chudd otti Bartholomew’n levy-yhtiöön laulunkirjoittajaksi, tuottajaksi ja sovittajaksi.[4] Hän teki Fats Dominolle kappaleen ”The Fat Man”, jota myytiin yli miljoona kappaletta. Bartholomew teki pitkään yhteistyötä Dominon kanssa ja kirjoitti suurimman osan Dominon lauluista yhteistyössä tämän kanssa.[4] Heidän tunnettuihin tuotoksiinsa kuuluvat muun muassa ”Ain’t That a Shame”, ”I’m in Love Again”, ”Blue Monday”, ”I’m Walkin’”, ”Walking to New Orleans” ja ”Let the Four Winds Blow”.[4] Yhteensä Bartholomew’n ja Dominon lauluja on myyty useita satoja miljoonia kappaleita.[3]
