Proteinen tolespena

Proteinen tolespena prozesu fisiko bat da, zeinaren bitartez erribosoman sintetizatutako aminoazidoen kate lineala zorizko helize desegituratu bat izatetik hiru dimentsioko egitura ordenatuagoa izatera aldatzen den. Tolestura horri esker, proteinak biologikoki funtzionala den egitura lortzen du, eta horrek bere funtzio espezifikoak betetzeko aukera ematen dio.[1]

Proteinen toleste prozesuaren ilustrazioa, egoera destolestu batetik tolestura. Tolestutako egitura proteinen datu-bankutik hartu da (PDB ID: 1BRS) PyMol erabiliz sortutakoa.

Proteina askoren tolespen-prozesua kate peptidikoen itzulpena gertatzen ari den bitartean hasten da. Aminoazidoek elkarri eragiten diote ondo mugatutako hiru dimentsioko egitura lortzeko, hau da, jatorrizko konformazioa sortzeko. Egitura hau aminoazidoen sekuentziak, edo lehen mailako egiturak, zehazten du.[2]

Proteina batek dagokion funtzioa bete dezan, ezinbestekoa da hiru dimentsioko egitura egokia izatea. Hala ere, funtzionalak diren proteinen zati batzuk destolestuta gelditzen dira,[3] eta proteinen dinamikaren garrantzia erakusten dute horrela. Jatorrizko egitura eskuratzen ez duten proteinak inaktiboak izan ohi dira, baina, kasu batzuetan, eraldatutako funtzioak dituzte edota toxikoak izan daitezke. Uste da gaixotasun neurodegeneratibo asko txarto tolestutako proteinez osatutako  amiloide-zuntzexkaren metaketaren ondorioz sortzen direla. Proteina horietatik infekzio-eragile direnei prioi deitzen zaie.[4] Horren ildotik, alergia asko ere proteinen tolespen ezegokiaren ondorioz gertatzen dira.[5]

Proteinen desnaturalizazioa tolestuta egotetik destolestuta egotera igarotzeko prozesua da. Desnaturalizazioa eragin dezaketen hainbat faktore daude; esate baterako, pHa, tenperatura, urea eta detergenteak.[6] Desnaturalizatu ostean hondar-egitura bat egonez gero, kasu batzuetan abian jar daiteke tolespen-prozesua, hori hasiera-gune gisa erabili daitekeelako.[7]

Tolespena gertatzeko beharrezko denbora Intereseko proteinaren arabera aldakorra izango da. Tolespen mantsoena duten proteinen kasuan, prozesua zelulatik at aztertzen denean, minutuak zein orduak behar ditu. Horren arrazoi nagusia da prolinen isomerizazioa eta tolespena bukatu aurretik proteinak igaro beharreko bitarteko egoerak; esaterako, kontrol-puntuak. Bestalde, ehun aminoazidorainoko luzera duten domeinu bakarreko proteina oso txikiak pausu bakarrean tolestu ohi dira.[8] Oro har, denbora-eskala milisegunduetakoa izaten da, eta ezaguna den tolespen-prozesurik azkarrena mikrosegunduetakoa da.[9] Proteina batek tolesteko behar duen denbora desberdina izango da, duen tamainaren, elkarregiten duen azaleraren eta zirkuitu topologikoaren arabera.[10]

Biologia konputazionaleko erronka garrantzitsua izan da 1960ko bukaeratik proteinen toleste-prozesuaren ulermena eta simulazioa.

Proteinen egitura mailak

Lehen mailako egitura

Proteinen egitura primarioa: kate polipeptidiko lineala.

Proteina baten lehen mailako egiturak, hau da, haren aminoazido-sekuentzia linealak, bere jatorrizko egitura zehazten du.[11] Aminoazido-hondar espezifikoak eta kate polipeptidikoan duten kokapena funtsezko faktoreak dira proteina-zatiak batera tolestu eta hiru dimentsioko konformazioa hartzeko.[12] Proteina bakoitzaren aminoazido-sekuentziak jatorrizko egitura zehazteko informazioa du, baita egitura horretara heltzeko jarraitu beharreko bidezidorra zehazten duena ere. Hala ere, horrek ez du esan nahi ia berdinak diren aminoazido-sekuentziak beti antzera tolesten direnik.[13] Izan ere, konformazioak ingurumen-faktoreen menpekoak ere badira; antzeko proteinak era ezberdinean tolesten dira haien kokapenaren arabera.

Bigarren mailako egitura

Bigarren mailako egitura da proteina batek tolespen prozesuan bere jatorrizko egitura izateko hartzen duen lehen pausoa. Egitura sekundarioaren ezaugarri dira alfa-helize eta beta-xafla izenez ezagutzen diren egiturak, azkar tolesten direnak hidrogeno lotura intramolekularrez egonkortuta daudelako, Linus Pauling-ek lehen aldiz deskribatu zuen bezala. Molekula barneko hidrogeno-loturen eraketak ekarpen garrantzitsua egiten dio proteinen egonkortasunari.[14]

Proteinen bigarren mailako egitura: Beta-orrien eta alfa-helizeen alderaketa.

Alfa-helizeak eskeletoaren hidrogeno-loturez sortzen dira, kiribil forma bat eratzeko. Beta-orria eskeletoak bere buruaren gainean tolesterakoan sortzen dituen hidrogeno-loturen ondorioz eratzen den egitura da. Hidrogeno-loturak eratzen dira lotura peptidikoen amida-hidrogeno eta karbonil-oxigeno molekulen artean. Beta-orri paralelo eta anti-paraleloak existitzen dira, baina hidrogeno-loturen egonkortasuna indartsuagoa da orri anti-paraleloetan paraleloetan baino, haien hidrogenoak 180 gradurekin lotzen direlako; orri-paraleloetan, aldiz, hidrogeno-lotura inklinatuak eratzen dira.[12]

Hirugarren mailako egitura

Egitura tertziarioa: Proteina tolesten hasten denean sekuentzian urrun dauden aminoazidoak elkarrekintzak eratu eta hurbil geratuko dira.

Alfa-helizeak eta beta-orriak oro har anfipatikoak dira, hau da, zati hidrofobiko eta hidrofiliko bat dute. Ezaugarri honi esker proteinak egitura tertziarioa berenganatu dezake, zeinetan tolespen prozesuaren bitartez alde hidrofilikoak ingurune urtsura begira geratuko diren eta hidrofoboak proteinaren barnerantz.[15] Egitura sekundarioak egitura tertziarioarioaren eraketa zuzenduko du. Behin proteinaren egitura tertziarioa eratu eta egonkortu delarik elkarrekintza hidrofobikoen bitartez, lotura kobalenteak eratu daitezke; esaterako, bi zisteina hondarren arteko disulfuro-zubiak. Lotura-kobalente eta ez-kobalente hauek kokapen topologiko zehatzak dituzte  proteinaren egitura natiboan. Proteina baten egitura tertziarioan kate polipeptidiko bakar batek esku hartzen du; hala ere, tolestutako kate polipeptidiko desberdinen artean elkarrekintzak sortzen dira, egitura kuaternarioaren eraketa ekarriko dutenak.[16]

Proteinen-egitura mailen laburpena (primarioa, sekundarioa, tertziarioa eta kuaternarioa), PCNAa adibidetzat hartuz.

Laugarren mailako egitura

Proteina batzuetan laugarren mailako egitura eratzen da jada tolestutako azpiunitateen mihiztaduraren bidez. Beste hitzez, hainbat kate polipeptidikok elkarreragin dezakete guztiz funtzionala den laugarren mailako egitura bat eratzeko.[12]

Tolespena bideratzen duten indar eragileak

Tolespena berez gertatzen den prozesua da, nagusiki elkarrekintza hidrofobikoek, intramolekularki eratzen diren hidrogeno-loturek eta Van der Waals indarrek bideratzen dutena, eta entropia konformazionalari aurka egiten diona.[17] Askotan tolespen prozesuaren hasiera proteinaren sintesia bukatu baino lehenago gertatzen da, hau da, C-terminaleko zatia sintetizatzen doan heinean N-terminalekoa tolesten hasten da; dena den, proteina tolesten hasi daiteke biosintesia bukatuta zein abian dagoenean.[18] Proteinak “beren burua tolesten dutela” esaten bada ere, prozesu hau disolbatzailearen (ura edo lipido bigeruza)[19], gatz kontzentrazioaren, pH-aren, tenperaturaren, egon daitezkeen kofaktoreen eta txaperoi molekularren mendekoa da.

Mugatutako bihurdura-angeluek eta posibleak diren konformazioek proteinen tolespena mugatzen dute. Tolespenerako onartutako angeluak Ramachandran izeneko bi dimentsioko irudikapenaren bidez adierazten dira, zeinetan onartutako errotazioak psi eta phi angeluen bidez irudikatzen diren.[20]

Efektu hidrofobikoa

Proteinen tolestura berezko prozesua izan dadin, termodinamikaren aldekoa izan behar da. Jakina denez, proteinen tolestura erreakzio espontaneoa da. Horretarako, Gibbs-en energia askearen balioa negatiboa izan behar da. Gibbs-en energia askea zuzenki lotuta dago entalpia eta entropiarekin.[12] Proteinen tolespena espontaneoa izateko, Gibbs-en energia askearen aldaketa negatiboa izan behar da; horretarako, entalpia, entropiaren edo biak aldekoak izan behar dute.

Urarekin kontaktuan dauden albo-kate hidrofobikoen kopurua minimizatzea toleste-prozesuaren indar eragile garrantzitsua da.[21] Efektu hidrofobikoa da proteina baten kate hidrofobikoak proteinaren barnerantz (ingurune hidrofilikotik urrun) kolapsatzen dituen fenomenoa.[12] Ingurune urtsu batean, ur molekulek proteinaren eskualde hidrofobikoen edo alboko kateen inguruan metatzeko joera dute.[22]

Txaperoiak

Txaperoi baten GroES/GroEL konplexu proteikoaren ikuspegi bertikala.

Txaperoiak beste proteina batzuk in vivo behar bezala tolesten laguntzen duten proteinak dira. Txaperoiak zelula-konpartimentu guztietan daude, eta kate polipeptidikoarekin elkarreragiten dute proteinaren jatorrizko hiru dimentsioko egitura eratu ahal izateko; hala ere, txaperoia bera ez da proteinaren azken egituraren parte izango.[23]

Txaperonek tolesturan lagundu dezakete erribosoma polipeptido jaioberria sintetizatzen ari denetik.[24] Txaperoiak tolespen bidean dauden proteinetara lotzen dira haien egitura egonkortuz, baina ez dute proteina horren jatorrizko egituraren inguruko informaziorik; aitzitik, txaperoiek egitura tolesgarri okerrak saihesten dituzte.[24]

Txaperoiek bideratutako proteina baten tolespena.

Horrela, txaperoiek ez dituzte jatorrizko egitura lortzeko behar diren urrats kopurua handitzen; egiten dutena da kate polipeptidikoaren agregazio posibleak murriztu. Izan ere, prozesuan zehar nahi ez diren agregatuak eratzeak proteinen tolespen-prozesua luzatuko luke; beraz, txaperoiek tolespen-bide eraginkorrago bat sustatzen dute.[23]

Txaperoiak funtsezkoak dira konformazio egokia lortzen laguntzen dutelako proteinen in vivo tolespenean. Horrek esan nahi du kate polipeptidikoa, teorikoki, bere jatorrizko egituran tolestu litekeela txaperonen laguntzarik gabe, in vitro egindako proteinen tolestura-esperimentuek erakusten duten bezala;[24] hala ere, prozesu hori ez da eraginkorra edo motelegia da sistema biologikoetan existitzeko; beraz, txaperoiak beharrezkoak dira proteinak in vivo tolesteko.[25]

Proteinen tolespen ezegokia eta gaixotasun neurodegeneratiboak

Proteina bat gaizki tolestuta dagoela esaten da bere egitura natiboa lortu ezin duenean. Hori toleste-prozesua moztearen ondorio izan daiteke, aminoazidoen sekuentzian gertatutako mutazioen edo kanpo-faktoreen eraginez.[26]

Gaizki tolestutako proteinak eskuarki β-orriak izaten ditu, eta haiek egitura supramolekular berezi batean antolatzen dira; cross-β gisa ezagutzen da egitura hori. β-orri ugariz osatutako multzo horiek oso egonkorrak dira, disolbaezinak, eta, oro har, erresistenteak dira proteolisiarekiko. Zuntz-egitura hauen egonkortasuna proteinen monomeroen artean eratzen diren elkarrekintzei esker lortzen da; harizpien arteko hidrogeno-loturen artean eratzen dira elkarrekintza horiek.[27]

Proteinen toleste ezegokiak proteina gehiagoren tolespen ezegokia eta metaketa bultzarazi dezake eta, ondorioz, agregatuak eta oligomeroak sortu daitezke. Zelulan agregatutako proteinen maila igotzeak amiloide antzeko egiturak sortzea eragiten du, eta horrek endekapenezko gaixotasunak eta zelulen heriotza eragin ditzake. Amiloideak hidrogeno-lotura intramolekularrak dituzten egitura fibrilarrak dira, disolbaezinak eta proteinen agregatuetatik sortuak.  Beraz, proteasomaren bidea agian ez da behar bezain eraginkorra agregatu aurretik gaizki tolestutako proteinak degradatzeko. Gaizki tolestutako proteinen artean elkarrekintzak eratu daitezke, eta horrek agregatuen eraketa eta toxizitatearen emendaketa ekar dezake.[26]

Proteina agregatuak prioiekin erlazionatutako gaixotasunekin lotzen dira, hala nola Creutzfeldt-Jakob-en gaixotasuna, behien entzefalopatia espongiformea (behi eroen gaixotasuna); amiloidearekin lotutako gaixotasunekin, hala nola Alzheimer gaixotasuna eta miokardiopatia edo polineuropatia amiloide familiarra,[28] eta zelula barneko agragazio gaixotasunekin, hala nola, Parkinson eta Hungtington gaixotasunak.[4][29] Endekapenezko gaixotasun hauek zelula kanpoko gaizki tolestutako proteinen agregazioarekin eta/edo zelula barneko inklusio disolbaezinekin erlazionatzen dira, cross-β zuntz amiloideak barne.[30]

Ez dago guztiz argi agregatuak homeostasi proteikoaren galeraren kausa diren edo, besterik gabe, horren isla; hau da, sintesi oreka, tolespen, agregazio eta ordezkapen proteikoaren arteko oreka.[30]

Proteinen tolespena aztertzeko teknikak

Proteinen tolesturari buruzko ikerketak mutazio-azterketen bidez egin daitezkeen arren, proteinen tolestura aztertzeko teknika esperimentalak proteinen destoleste mailakatuan edo tolespen prozesuan oinarritzen dira. Horretarako, teknika ez-kristalografiko estandarrak erabiltzen dira konformazio-aldaketak jarraitzeko. Erabiltzen diren teknikak honako hauek dira: fluoreszentziazko espektroskopia, dikroismo zirkularra,  proteinen dikroismo zirkular bibrakorra eta erresonantzia magnetiko nuklearra.

Erreferentziak

  1. ↑ Alberts, Bruce, ed. (2002). Molecular biology of the cell. (4th ed. argitaraldia) Garland Science ISBN 978-0-8153-3218-3. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  2. ↑ (Ingelesez) Anfinsen, C B. (1972-07-01). «The formation and stabilization of protein structure» Biochemical Journal 128 (4): 737–749.  doi:10.1042/bj1280737. ISSN 0306-3283. PMID 4565129. PMC PMC1173893. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  3. ↑ Berg, Jeremy M.; Tymoczko, John L.; Stryer, Lubert; Clarke, Neil D.. (2003). Biochemistry. (5. ed., [Nachdr.], international ed. argitaraldia) Freeman ISBN 978-0-7167-4684-3. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  4. ↑ a b (Ingelesez) Selkoe, Dennis J.. (2003-12). «Folding proteins in fatal ways» Nature 426 (6968): 900–904.  doi:10.1038/nature02264. ISSN 1476-4687. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  5. ↑ Essential cell biology. (4th ed. argitaraldia) Garland science 2013 ISBN 978-0-8153-4454-4. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  6. ↑ Sun, Xiuzhi Susan. (2005-01-01). Wool, Richard P. ed. «9 - THERMAL AND MECHANICAL PROPERTIES OF SOY PROTEINS» Bio-Based Polymers and Composites (Academic Press): 292–326.  doi:10.1016/b978-012763952-9/50010-1. ISBN 978-0-12-763952-9. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  7. ↑ Yagi-Utsumi, Maho; Chandak, Mahesh S.; Yanaka, Saeko; Hiranyakorn, Methanee; Nakamura, Takashi; Kato, Koichi; Kuwajima, Kunihiro. (2020-11). «Residual Structure of Unfolded Ubiquitin as Revealed by Hydrogen/Deuterium-Exchange 2D NMR» Biophysical Journal 119 (10): 2029–2038.  doi:10.1016/j.bpj.2020.10.003. ISSN 0006-3495. PMID 33142107. PMC PMC7732725. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  8. ↑ Jackson, Sophie E.. (1998-08-01). «How do small single-domain proteins fold?» Folding and Design 3 (4): R81–R91.  doi:10.1016/S1359-0278(98)00033-9. ISSN 1359-0278. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  9. ↑ Kubelka, Jan; Hofrichter, James; Eaton, William A. (2004-02-01). «The protein folding ‘speed limit’» Current Opinion in Structural Biology 14 (1): 76–88.  doi:10.1016/j.sbi.2004.01.013. ISSN 0959-440X. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  10. ↑ (Ingelesez) Scalvini, Barbara; Sheikhhassani, Vahid; Mashaghi, Alireza. (2021-09-29). «Topological principles of protein folding» Physical Chemistry Chemical Physics 23 (37): 21316–21328.  doi:10.1039/D1CP03390E. ISSN 1463-9084. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  11. ↑ (Ingelesez) Anfinsen, Christian B.. (1973-07-20). «Principles that Govern the Folding of Protein Chains» Science 181 (4096): 223–230.  doi:10.1126/science.181.4096.223. ISSN 0036-8075. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  12. ↑ a b c d e Voet, Donald; Voet, Judith G.; Pratt, Charlotte W.. (2016). Fundamentals of biochemistry: life at the molecular level. (5th edition. argitaraldia) John Wiley & Sons ISBN 978-1-118-91840-1. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  13. ↑ (Ingelesez) Alexander, Patrick A.; He, Yanan; Chen, Yihong; Orban, John; Bryan, Philip N.. (2007-07-17). «The design and characterization of two proteins with 88% sequence identity but different structure and function» Proceedings of the National Academy of Sciences 104 (29): 11963–11968.  doi:10.1073/pnas.0700922104. ISSN 0027-8424. PMID 17609385. PMC PMC1906725. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  14. ↑ (Ingelesez) Rose, George D.; Fleming, Patrick J.; Banavar, Jayanth R.; Maritan, Amos. (2006-11-07). «A backbone-based theory of protein folding» Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (45): 16623–16633.  doi:10.1073/pnas.0606843103. ISSN 0027-8424. PMID 17075053. PMC PMC1636505. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  15. ↑ Fersht, Alan. (1999). Structure and mechanism in protein science: a guide to enzyme catalysis and protein folding. W.H. Freeman ISBN 978-0-7167-3268-6. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  16. ↑ (Ingelesez) «Protein Structure | Learn Science at Scitable» www.nature.com (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  17. ↑ Pratt, Charlotte W.; Cornely, Kathleen. (2004). Essential biochemistry. Wiley ISBN 978-0-471-39387-0. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  18. ↑ Zhang, Gong; Ignatova, Zoya. (2011-02-01). «Folding at the birth of the nascent chain: coordinating translation with co-translational folding» Current Opinion in Structural Biology 21 (1): 25–31.  doi:10.1016/j.sbi.2010.10.008. ISSN 0959-440X. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  19. ↑ (Ingelesez) van den Berg, Bert; Wain, Rachel; Dobson, Christopher M; Ellis, R John. (2000-08-01). «Macromolecular crowding perturbs protein refolding kinetics: implications for folding inside the cell» The EMBO Journal 19 (15): 3870–3875.  doi:10.1093/emboj/19.15.3870. PMID 10921869. PMC PMC306593. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  20. ↑ «Torsion Angles and the Ramachnadran Plot in Protein Structures» proteinstructures.com (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  21. ↑ (Ingelesez) Pace, C. Nick; Shirley, Bret A.; McNutt, Marsha; Gajiwala, Ketan. (1996-01). «Forces contributing to the conformational stability of proteins» The FASEB Journal 10 (1): 75–83.  doi:10.1096/fasebj.10.1.8566551. ISSN 0892-6638. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  22. ↑ (Ingelesez) Cui, Di; Ou, Shuching; Patel, Sandeep. (2014-12). «Protein‐spanning water networks and implications for prediction of protein–protein interactions mediated through hydrophobic effects» Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 82 (12): 3312–3326.  doi:10.1002/prot.24683. ISSN 0887-3585. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  23. ↑ a b (Ingelesez) Dobson, Christopher M.. (2003-12). «Protein folding and misfolding» Nature 426 (6968): 884–890.  doi:10.1038/nature02261. ISSN 1476-4687. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  24. ↑ a b c (Ingelesez) Hartl, F. Ulrich. (1996-06). «Molecular chaperones in cellular protein folding» Nature 381 (6583): 571–580.  doi:10.1038/381571a0. ISSN 1476-4687. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  25. ↑ (Ingelesez) Kim, Yujin E.; Hipp, Mark S.; Bracher, Andreas; Hayer-Hartl, Manajit; Ulrich Hartl, F.. (2013-06-02). «Molecular Chaperone Functions in Protein Folding and Proteostasis» Annual Review of Biochemistry 82 (1): 323–355.  doi:10.1146/annurev-biochem-060208-092442. ISSN 0066-4154. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  26. ↑ a b (Ingelesez) Chaudhuri, Tapan K.; Paul, Subhankar. (2006-04). «Protein‐misfolding diseases and chaperone‐based therapeutic approaches» The FEBS Journal 273 (7): 1331–1349.  doi:10.1111/j.1742-4658.2006.05181.x. ISSN 1742-464X. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  27. ↑ Soto, Claudio; Estrada, Lisbell; Castilla, Joaquín. (2006-03). «Amyloids, prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates» Trends in Biochemical Sciences 31 (3): 150–155.  doi:10.1016/j.tibs.2006.01.002. ISSN 0968-0004. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  28. ↑ (Ingelesez) Hammarström, Per; Wiseman, R. Luke; Powers, Evan T.; Kelly, Jeffery W.. (2003-01-31). «Prevention of Transthyretin Amyloid Disease by Changing Protein Misfolding Energetics» Science 299 (5607): 713–716.  doi:10.1126/science.1079589. ISSN 0036-8075. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  29. ↑ (Ingelesez) Chiti, Fabrizio; Dobson, Christopher M.. (2006-06-01). «Protein Misfolding, Functional Amyloid, and Human Disease» Annual Review of Biochemistry 75 (1): 333–366.  doi:10.1146/annurev.biochem.75.101304.123901. ISSN 0066-4154. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).
  30. ↑ a b (Ingelesez) Johnson, Steven M.; Wiseman, R. Luke; Sekijima, Yoshiki; Green, Nora S.; Adamski-Werner, Sara L.; Kelly, Jeffery W.. (2005-12-01). «Native State Kinetic Stabilization as a Strategy To Ameliorate Protein Misfolding Diseases: A Focus on the Transthyretin Amyloidoses» Accounts of Chemical Research 38 (12): 911–921.  doi:10.1021/ar020073i. ISSN 0001-4842. (Noiz kontsultatua: 2024-11-08).

Kanpo estekak