Construida originariamente en el siglo IV, la iglesia fue dedicada a san Sebastián, un mártir romano del siglo III muy venerado en toda la Cristiandad. A la iglesia se la llama ad catabumbas (de las Catacumbas) por las catacumbas de san Sebastián, sobre las cuales fue construida, y el apelativo de fuori le mura (extramuros) que también recibe se refiere al hecho de que la iglesia se encuentra fuera de la Muralla Aureliana y servía para distinguirla de la iglesia de san Sebastián en el Palatino.
Los restos de san Sebastián fueron retirados en torno al año 350, y transferidos a San Pedro del Vaticano en 826, por temor a un asalto de los sarracenos, que se materializó, causando la destrucción de la iglesia. El lugar de culto fue reedificado por el papa Nicolás I (858-867) y el altar del mártir fue consagrado nuevamente por el papa Honorio III a petición de los cistercienses, que recibieron el encargo de cuidar la iglesia. El edificio actual obedece a la reconstrucción ordenada por el cardenal Scipione Borghese en el siglo XVII y ejecutada primero por Flaminio Ponzio y después por Giovanni Vasanzio.
La capilla de las reliquias contiene una piedra que tiene la impronta de los pies de Jesús, una de las flechas que mató a san Sebastián así como parte de la columna a la que estaba atado durante el suplicio. Cabe destacar igualmente la capilla Albani, construida en el 1716 por Carlo Maratta, Alessandro Specchi, Filippo Barigioni y Carlo Fontana.
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