Post siaj lernantaj jaroj U Thant komence laboris kiel lerneja instruisto. En 1945 li kun U Nu aliĝis al la birma liberiga movado sub generalo Aung San kontraŭ la japana okupacio. En 1947 li sub ĉefministro U Nu iĝis ministro pri informado. De 1957 ĝis 1961 li estis birma delegito en la Unuiĝintaj Nacioj.
En novembro 1961 li - komence provizore - iĝis posteulo de Dag Hammarskjöld en la posteno de Ĝenerala Sekretario de la Unuiĝintaj Nacioj, kaj jaron poste ricevis la konfirmon ricevi la postenon por plena oficperiodo. Sekvis dua oficperiodo inter la jaroj 1966 kaj 1971. En la traktado de internaciaj konfliktoj kiel la Malvarma Milito, la Kariba Krizo, la civila milito en Kipro, la Vjetnama Milito aŭ la Israela-Araba Konflikto, U Thant kiel sia antaŭulo penis interkonsili kaj ekvilibrigi la interesojn. Tamen li ne sukcesis efike altigi la politikan forton de la Unuiĝintaj Nacioj kompare al la naciaj ŝtatoj kaj la diversaj politikaj interŝtataj blokoj. Pli kaj pli li penis subteni la ŝtatojn de la Tria Mondo.
En 1973 li ricevis la Premion pri Homaj Rajtoj de la Unuiĝintaj Nacioj.[1]
Sithu U Thant mortis la 25-an de novembro 1974 en Novjorko pro pulma kancero. Lia morta korpo estis transportita al Ranguno en sia hejmlando Birmo, sed tie la ŝtata prezidanto Ne Win malpermesis honoran entombigon. La 5-an de decembro 1974 studentoj ŝtelis la kadavron mallonge antaŭ la oficiala entombigo, entombigis lin sur la areo de la en 1962 detruita Studenta Unuiĝo de la Ranguna Universitato kaj starigis tiuloke maŭzoleon. La 11-an de decembro 1974 la areo estis konkerita fare de la birma armeo kaj pluraj studentoj estis mortigitaj. La kadavro estis forigita kaj entombigita piede de la Ŝŭedagon-pagodo. Tiu kampanjo gvidis al fortaj strataj protestoj en Ranguno, kaj la registaro deklaris la krizostaton. La eventoj eniris la historion sub la nomo „U-Thant-krizo“.