Ŝi akiris la unuajn profesiajn spertojn jam en aĝo de 10 jaroj per fotoj en modogazetoj kaj aperoj en reklamoj. Ŝia unua filma sperto okazis en 1984 en filmo Once Upon a Time in America. Ŝi jam ricevis en la dua filmo (Phenomena, 1985) la ĉefrolon. Tion sekvis la fantazia filmo de Jim Henson, la Labyrinth (1986) kaj poste ŝi ludis la belan virinon apud la protagonisto (heroo) (The Hot Spot, Rocketeer, Mulholland Falls). Ŝi aperis kiel serioza aktorino en la filmoj Die Abbotts, Requiem for a Dream, Pollock kaj la plejvendata filmigo de House of Sand and Fog.
Ŝi ludas pli kaj pli virinon apud heroo, kiun minacas perdo de intelekto – tiel en la sciencfikcia dramo Dark City, komiksa filmigo Hulk kaj la biografio de skizofrena matematika geniulo John Forbes Nash, A Beautiful Mind, por kio ŝi ricevis la Oskar-premion de 2002 kiel plej bona statistino. Ŝi havis similan rolon en la horor-filmo Dark Water.
En 2002, laŭ listo de Usona magazino „People“, ŝi apartenis al la 50 plej belaj homoj.
Connelly estas ekde januaro 2003 geedziĝinta kun aktoro Paul Bettany, kiun ŝi ekkonis dum la reĝisoradaj laboroj de A Beautiful Mind. Ili havas komunan filon, ŝi havas ankaŭ alian filon el amrilato kun fotografisto David Dugan.
