Ολοκλήρωσε τις σπουδές του στο Εθνικό Μετσόβειο Πολυτεχνείο και εργάστηκε επί σειρά ετών ως πολιτικός μηχανικός και στέλεχος επιχειρήσεων (1980-2004). Eίναι νυμφευμένος με τη Νάντια Σουμπασάκη και έχουν δυο παιδιά.[2] Είναι μέλος του προεδρείου του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και της Αντιπροσωπείας στην Κοινοβουλευτική Συνέλευση Ίσης Εκπροσώπησης ΑΚΕ-ΕΕ.[3] Επίσης, είχε εκλεγεί βουλευτής στην περιφέρεια Β΄ Αθηνών στις εκλογές του 2009, του Μαΐου και του Ιουνίου του 2012. Παραιτήθηκε από το αξίωμα στις 2 Μαΐου 2014,[4] προκειμένου να θέσει υποψηφιότητα για το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο. Στις ευρωεκλογές του 2014 εξελέγη ευρωβουλευτής με 200.611 σταυρούς προτίμησης. Μετά από πρόταση του Αλέξη Τσίπρα, εκλέχθηκε ομόφωνα επικεφαλής της Ευρωομάδας του ΣΥ.ΡΙΖ.Α..
Τον Ιούλιο του 2014 εκλέχθηκε αντιπρόεδρος του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου με ποσοστό 42,1%. Τον Ιανουάριο του 2017, επανεκλέχθηκε αντιπρόεδρος, με ποσοστό 73,5%.
Σε έκθεση απολογισμού για την κοινοβουλευτική θητεία 2014-2019, ο Παπαδημούλης αξιολογήθηκε ως ο Έλληνας ευρωβουλευτής με τη μεγαλύτερη επιρροή στη διαμόρφωση ευρωπαϊκής Πολιτικής. [5]
Στις ευρωεκλογές της 26ης Μαΐου 2019 επανεξελέγη πρώτος σε σταυρούς προτίμησης Ευρωβουλευτής με τον ΣΥ.ΡΙΖ.Α. - Προοδευτική Συμμαχία (272.835 ψήφοι) και ανέλαβε εκ νέου επικεφαλής της ομάδας των ευρωβουλευτών του κόμματος στο Ευρωκοινοβούλιο.[6]
Τον Ιούλιο του 2019 επανεξελέγη Αντιπρόεδρος του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου με ποσοστό 60,5%.
Είναι τακτικό μέλος της Επιτροπής Οικονομικής και Νομισματικής Πολιτικής (ECON) και αναπληρωματικό μέλος της Επιτροπής Περιφερειακής Ανάπτυξης (REGI).
Στις 23 Νοεμβρίου 2023 αποχώρησε από τον ΣΥ.ΡΙΖ.Α. - Π.Σ., επικαλούμενος "πολιτικούς και όχι προσωπικούς λόγους".[7] Την 1η Ιουλίου 2024 ανακοίνωσε την αποχώρησή του από την ενεργό πολιτική.[8]
