NKG2A
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Vorhandene Strukturdaten: https://www.rcsb.org/structure/3BDW
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	233 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Heterodimer (mit CD94)
Bezeichner
Gen-Namen	NKG2A, NKG2-A, KLRC1
Externe IDs	OMIM: 161555 UniProt P26715
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen

NKG2A, auch bekannt als CD159a (Cluster of Differentiation 159a), ist ein Membranprotein und Rezeptor des Immunsystems. NKG2A gehört der NKG2-Familie an und wird durch das Gen KLRC1^[1] kodiert.

NKG2A wird hauptsächlich von natürlichen Killerzellen exprimiert, findet sich aber auch auf Sub-Populationen von T-Zellen.^[2][3]

Als inhibitorischer Rezeptor, der Immunantworten hemmt, spielt NKG2A eine bedeutende Rolle darin, wie NK-Zellen und T-Zellen zwischen gesunden und infizierten oder bösartigen Zellen unterscheiden. Dadurch trägt NKG2A entscheidend zur Regulation des Immunsystems bei.

NKG2A bindet mittels Disulfidbrücken an CD94 und bildet so das heterodimere Transmembranprotein CD94/NKG2A. Im cytoplasmatischen Teil besitzt NKG2A zwei ITIMs (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs). Wenn der CD94/NKG2A Rezeptor an seine Liganden (siehe unten) bindet, wird über diese ITIMs eine Signalkaskade aus Tyrosinphosphatasen ausgelöst und so die Aktivität von NK-Zellen gehemmt.

Im Menschen fungiert HLA-E als Ligand für CD94/NKG2A Rezeptoren.^[4] Um die Rezeptor-Ligand-Interaktion zu gewährleisten, ist die Präsentation eines geeigneten Peptids auf HLA-E notwendig.^[5] Da die primäre Funktion von HLA-E die Präsentation von Signalsequenz-Peptiden anderer HLA-Klasse-I-Molekülen (z. B. HLA-A, HLA-B, oder HLA-C) ist, erlaubt NKG2A Immunzellen, indirekt die Expressionslevel dieser HLA-Klasse-I-Moleküle mittels der HLA-E/Peptid-Komplexe zu überwachen. In Anbetracht der Tatsache, dass die Expression von HLA-E im Körper weit verbreitet ist, erhalten die Rezeptor–Ligand-Interaktionen der NKG2A–HLA-E/HLA-Peptid Achse Immuntoleranz und verhindern die Entstehung von Autoimmunreaktionen.

Bestimmte Viren z. B. wie das Humane Cytomegalievirus (CMV) versuchen, der T-Zell-vermittelten Immunantwort zu entkommen, indem sie die Expression der HLA-Klasse-I-Moleküle wie HLA-A, HLA-B oder HLA-C verringern. In diesem Fall stehen die Signalpeptide dieser HLA-A/B/C-Moleküle nicht mehr für die Präsentation auf HLA-E zur Verfügung. Durch die Abwesenheit der Peptide wird die Interaktion zwischen CD94/NKG2A und HLA-E gestört, was zu einer verringerten Inhibition von NKG2A-exprimierender NK-Zellen führt (sog. loss-of-inhibition). Die Art dieser Erkennung von CMV-infizierten Zellen durch NKG2A⁺ NK-Zellen folgt dem Mechanismus der „missing self“-Erkennung. Um dieser Erkennung entgegenzuwirken, besitzt CMV das Glykoprotein UL40,^[6] das ein virales Peptid enthält, die Sequenz körpereigener Peptide von HLA-A/B/C-Molekülen imitiert und auf HLA-E präsentiert wird. Dadurch kann der CD94/NKG2A Rezeptor wieder an HLA-E/UL40-Peptid binden, NKG2A⁺ NK-Zellen bleiben gehemmt, und das Virus entzieht sich der Immunantwort.^[7]

Studien zu SARS-CoV-2 haben gezeigt, dass ein Peptid aus dem Nsp13-Protein des Virus auf HLA-E präsentiert wird. Die Präsentation dieses Peptides unterbricht die Bindung an NKG2A und löst so schützende Immunantworten gegen infizierte Zellen aus.^[8] Des Weiteren wurde gezeigt, dass die SARS-CoV-2-Variante Omikron BQ.1 eine Mutation innerhalb dieses Peptids aufweist, was zu einer niedrigeren Präsentation führt. Das könnte ein Hinweis darauf sein, dass sich SARS-CoV-2 an NK-Zell-Antworten angepasst hat.^[9]

In Krebserkrankungen wurde NKG2A als wichtiger Immuncheckpoint identifiziert. HLA-E ist in verschiedenen Krebsarten stark exprimiert und verhindert wirksame Immunantworten durch NKG2A-exprimierende NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen, da diese durch HLA-E auf den Tumorzellen inhibiert werden.^[10] Ähnlich wie andere Checkpoint-Inhibitoren befindet sich der blockierende anti-NKG2A-Antikörper Monalizumab (auch bekannt als IPH2201) derzeit in klinischer Erprobung.^[11] Die Behandlung mit Monalizumab hat das Ziel, die NKG2A-abhängige Inhibition aufzuheben und so natürliche Immunantworten gegen HLA-E⁺ Tumore zu verstärken.

• Killer Cell Immunoglobulin-like Receptor

1. ↑ KLRC1 killer cell lectin like receptor C1. In: National Library of Medicine. Abgerufen am 12. September 2025.
2. ↑ Borrego F, Masilamani M, Marusina AI, Tang X, Coligan JE (2006), The CD94/NKG2 family of receptors: from molecules and cells to clinical relevance. Immunol Res. 35(3):263-78, PMID 17172651
3. ↑ Colonna M, Moretta A, Vély F, Vivier E (2000), A high-resolution view of NK-cell receptors: structure and function. Immunol Today 21(9):428-31, PMID 11012243
4. ↑ Lanier LL (2005), NK cell recognition. Annu Rev Immunol. 23:225-74, PMID 15771571
5. ↑ Lee N (1998), HLA-E is a major ligand for the natural killer inhibitory receptor CD94/NKG2A. PNAS. 95(9):5199-204, PMID 9560253
6. ↑ P16780 · UL40_HCMVA. In: uniprot.org (englisch; Daten zum Protein UL40)
7. ↑ Tomasec P (2000), Surface expression of HLA-E, an inhibitor of natural killer cells, enhanced by human cytomegalovirus gpUL40. Science. 287(5455):1031, PMID 10669413
8. ↑ Hammer Q (2022), SARS-CoV-2 Nsp13 encodes for an HLA-E-stabilizing peptide that abrogates inhibition of NKG2A-expressing NK cells. Cell Reports. 38(10):110503, PMID 35235832
9. ↑ Bilev E (2024), Emerging mutation in SARS-CoV-2 facilitates escape from NK cell recognition and associates with enhanced viral fitness. PLoS Pathogens. 20(12):e1012755, PMID 39652590
10. ↑ Andre P (2018), Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells. Cell. 175(7):1731-1743, PMID 30503213
11. ↑ van Hall T (2019), Monalizumab: inhibiting the novel immune checkpoint NKG2A. J Immunother Cancer. 7(1):263, PMID 31623687