Matthias Weidenhöfer wuchs mit seinen beiden Geschwistern in Achim bei Bremen auf. Seine Mutter stammt aus Uruguay, der Vater aus dem Ottersberger Ortsteil Wümmingen. Mit vierzehn Jahren produzierte er seine erste Fernsehsendung für den Offenen Kanal Bremen Umland TV.
In dem Kinofilm Krankheit der Jugend, einer modernen filmischen Umsetzung des gleichnamigen Theaterstücks von Ferdinand Bruckner, spielte Weidenhöfer 2009, unter der Regie von Dieter Berner, die männliche Hauptrolle. Er verkörperte in der Rolle des Freder den „arroganten“ und „charismatischen“ Boss einer Berliner Wohngemeinschaft von Medizinstudenten, der es genießt, mit den Gefühlen seiner Mitbewohner zu spielen.[6][7] Der Film wurde im Oktober 2010 im Rahmen der Hofer Filmtage uraufgeführt. Im Dezember 2010 wurde der Film bei ARTE erstmals auch im Fernsehen ausgestrahlt.[8]
Weidenhöfer übernahm auch Fernsehrollen. 2006 spielte er den jungen Arzt Dr. Loof in dem im April 2007 erstausgestrahlten Tatort-Krimi Die Anwältin. 2010 gehörte er in der Rolle des Kevin Erdel zur Besetzung des Wilsberg-Krimis Wilsberg: Aus Mangel an Beweisen. In dem Tatort-Film Brüder (Erstausstrahlung: Februar 2014) verkörperte er, an der Seite von Christoph Letkowski, die Rolle des Einzelgängers Mesut Sönmez, den besten Freund und Blutsbruder des Streifenpolizisten David Förster.[9] Weidenhöfer spielte in dem von RTL produzierten Pilotfilm Mantrailer — Spuren des Verbrechens den Hauptkommissar Cem Deniz (Ausstrahlung: 25. April 2013). Der Serienpilot floppte jedoch und wurde nicht fortgesetzt.[10]
Weidenhöfer arbeitet regelmäßig seit 2008 auch als Sprecher für Hörspiele. Als Freder wirkte er 2010 auch in der von Deutschlandradio produzierten Hörspielfassung der Produktion Krankheit der Jugend mit, die im März 2010 erstmals bei Deutschlandradio Kultur gesendet wurde.[11] Außerdem war er als Synchronsprecher tätig.
2023 war er zum ersten Mal in einem Werbespot zu sehen. Weidenhöfer warb für Magenta TV.
Er war Sänger in verschiedenen Musikprojekten, unter anderem in der Band Destitude Allstars, in der er als Sänger und Gitarrist auftrat.
Im Herbst 2015 erregte er durch ein Facebook-Posting gegen Rassismus Aufsehen, das unter dem Hashtag#nippelstatthetze[12] veröffentlicht wurde und ihn mit dem Model Leila Lowfire mit nackten Brüsten[13] und einem Schild mit der Aufschrift „Kauft nicht bei Kanaken“ zeigte.[14]
Weidenhöfer hat mit der deutschen Schauspielerin Jördis Triebel zwei Söhne. 2014 trennte sich das Paar. Anschließend war er mit der deutsch-brasilianischen Schauspielerin Cristina do Rego liiert, die er bei Dreharbeiten zur Fernsehserie Unter Gaunern (2015) kennengelernt hatte.
Mittlerweile lebt er mit seinen Kindern und seiner Frau, der Fotografin Alessia Bruegel, in Berlin. Sie haben eine gemeinsame Tochter.
