Am 17. März 2004 wurde sie als Kultursenatorin in den von Ole von Beust geleiteten Senat der Freien und Hansestadt Hamburg berufen (Senat von Beust II). Am 7. Mai 2008 wurde der neue Senat der Hansestadt Hamburg bestätigt (Senat von Beust III) und die neue Behörde für Kultur, Sport und Medien mit entsprechenden Ämtern zusammengefasst. Karin von Welck war seitdem Senatorin für Kultur, Sport und Medien. Weiterhin war sie Vorsitzende der Aufsichtsräte der Hamburgischen Staatsoper, des Deutschen Schauspielhauses und des Thalia-Theaters sowie verschiedener Museen, wie z. B. der Kunsthalle und des Museums für Kunst und Gewerbe in Hamburg.
Am 18. Juli 2010 gab auf einer Pressekonferenz im Hamburger Rathaus der Erste Bürgermeister der Freien und Hansestadt Hamburg Ole von Beust seinen Rücktritt sowie den Rücktritt der Kultursenatorin Karin von Welck und des Staatsrats der Senatskanzlei Volkmar Schön zum 25. August 2010 bekannt. Die Bekanntgabe des Rücktritts erfolgte unabhängig von dem parallel am gleichen Tag stattfindenden Volksentscheid zur Schulreform in Hamburg.
Seit 2012 ist sie erste Domherrin in der Geschichte der Vereinigten Domstifter zu Merseburg und Naumburg und des Kollegiatstifts Zeitz. Außerdem ist sie u. a. Vorstandsmitglied der Deutschen UNESCO-Kommission und Kuratoriumsmitglied des Deutschen Literaturarchivs in Marbach.
↑Eintrag „Welck, Karin Freifrau von“ in Munzinger Online/Personen - Internationales Biographisches Archiv, URL: http://www.munzinger.de/document/00000024837 (abgerufen am 16. September 2015)