Die Interstate 26 verläuft diagonal von Nord-West nach Süd-Ost. Dies ist eine Besonderheit, da die meisten anderen Interstate-Autobahnen in diesem Gebiet von Nord-Ost nach Süd-West verlaufen.
Die Nummern der Ausfahrten in Tennessee gingen früher entgegengesetzt der Nummern der anderen Bundesstaaten, da der Interstate früher zum US 23 und zur I-181 gehörte. Im März 2007 wurden alle Nummern an den Ausfahrten vereinheitlicht.