Im Zentrum von Albuquerque, der größten Stadt New Mexicos, wird die Trasse der Interstate 25 und des U.S. Highways 85 von der Interstate 40 auf dem Big I gekreuzt. Die I-25 verläuft im Zentrum der Stadt parallel zur State Route 47 und passiert dabei im Osten den Albuquerque International Sunport oder den Isotopes Park. Sie verlässt die Stadt in nordöstlicher Richtung. Im Norden von Bernalillo zweigt der U.S. Highway 550 in westlicher Richtung ab und die Interstate verlässt den Rio Grande.
Ab Santa Fe, der Hauptstadt New Mexicos, nutzen auch die U.S. Highways 84 und 285 die Trasse. Der US 285 verlässt sie aber bereits nahe Eldorado wieder. Die I-25 verläuft südlich am Santa Fe National Forest entlang, bevor der US 84 die Trasse nahe Las Vegas verlässt. Ab Las Vegas führt sie wieder in nördlicher Richtung und trifft in Springer auf die U.S. Highways 56 und 412. Im Süden von Raton nutzt der U.S. Highway 64 für einige Kilometer die Trasse und ab der Exit 451 im Norden der Stadt wird die Trasse auch vom U.S. Highway 87 genutzt, sodass die I-25 gemeinsam mit dem US 85 und dem US 87 auf dem Raton Pass die Grenze zu Colorado erreicht.
Colorado
Die Interstate 25 verläuft auch in Colorado in nördlicher Richtung. Zwischen Trinidad und Walsenburg nutzt der U.S. Highway 160 die gemeinsame Trasse der I-25 sowie der U.S. Highways 85 und 87. Im Norden von Pueblo trifft die Interstate auf den U.S. Highway 50 und südlich von Colorado Springs passiert sie im Westen das Fort Carson. Im Zentrum der Stadt nutzt der U.S. Highway 24 die Trasse der Interstate für etwa drei Kilometer. Im Norden von Castle Rock verlässt der US 85 die Trasse der I-25.
Im Süden von Douglas überquert die Interstate 25 den North Platte River und führt parallel zum Fluss in westlicher Richtung. Östlich von Glenrock verlassen die U.S. Highways 20, 26 und 87 die Trasse, verlaufen aber bis Casper weiterhin parallel zur I-25. Im Norden von Casper verlässt die Interstate gemeinsam mit dem US 87 das Tal des North Platte Rivers in nördlicher Richtung. In Buffalo trifft die Trasse auf den U.S. Highway 16, bevor sie an der Interstate 90 endet. Der US 87 verläuft gemeinsam mit der I-90 in Richtung Norden weiter.