1976 wurde er Kaplan an der Saint Patrick’s Cathedral in New York und Vizekanzler des Erzbistums. 1981 wurde er zum Diözesandirektor für die sozialen Kommunikationsmittel berufen und war seit 1983 persönlicher Sekretär von Terence Kardinal Cooke, dem New Yorker Erzbischof. Gleichzeitig übernahm er die Aufgabe des Seelsorgers für die katholischen Mediziner der Erzdiözese. 1983 wurde er von Papst Johannes Paul II. zum Monsignore ernannt.
Edwin O’Brien war Regens (Rektor) des erzbischöflichen Priesterseminars Saint Joseph in Dunwoodie in Yonkers, New York (1985–89; 1994–97) und Rektor des Päpstlichen Nordamerika-Kollegs in Rom (1990–94).
Am 8. Dezember 2019 wurde Fernando Filoni von Papst Franziskus zum Großmeister des Ritterordens vom Heiligen Grab zu Jerusalem ernannt. Er tritt die Nachfolge von Edwin Frederick O’Brien an, dessen altersbedingtem Ruhestandsgesuch von Papst Franziskus stattgegeben wurde.[5][6] Am 4. März 2022 wurde O’Brien von Papst Franziskus unter Beibehaltung seiner Titeldiakonie als Titelkirchepro hac vice zum Kardinalpriester ernannt.[7]
The origin and development of moral principles in the writings of Paul Ramsey. Angelicum, 1978. (Dissertation)
A Priest’s Life: The Calling, the Cost, the Joy. Word Among Us, 2010, ISBN 978-1-59325-168-0. (zusammen mit Patricia Mitchell)
The Commandments We Keep: A Catholic Guide to Living a Moral Life (Pillars of Faith). Ave Maria Press, 2011, ISBN 978-1-59471-261-6. (zusammen mit Peter Vaghi)
Biografische Notiz zu Kardinal O'Brien In: Presseamt des Heiligen Stuhls: Documentation – The College of Cardinals, abgerufen am 1. April 2023 (englisch)
↑O’BRIEN Card. Edwin Frederick. In: Il Collegio Cardinalizio – Cenni biografici. Presseamt des Heiligen Stuhls, 10. Juli 2012, abgerufen am 2. Januar 2023 (italienisch).