Reina war zunächst als Diözesanassistent der Katholischen Aktion und als Vizerektor des Kleinen Seminars des Bistums Agrigent tätig, bevor er 2001 Pfarrer der PfarreiBeata Maria Vergine dell’Itria in Favara wurde. Von 2003 bis 2009 wirkte er als Studienpräfekt am Studio Teologico San Gregorio Agrigentino. Danach wurde er Pfarrer der Pfarrei San Leone in Agrigent. Von 2013 bis 2022 war Baldassare Reina Regens des erzbischöflichen Priesterseminars in Agrigent. Daneben lehrte er Bibelwissenschaft am Istituto di Scienze Religiose in Agrigent und am Studio Teologico San Gregorio Agrigentino. Zudem war Reina Direktor des Diözesanbüros für die Kultur und Domherr an der Kathedrale von Agrigent. Außerdem gehörte er dem Priesterrat und dem Konsultorenkollegium des Erzbistums Agrigent an.[1] Ab 2022 war Reina an der Kongregation für den Klerus tätig.[2]
Papst Franziskus bestellte ihn am 6. Januar 2023 zum Vizegerenten des Bistums Rom und erhob ihn zum TitularerzbischofPro hac vice von Aquae in Mauretania. Am 6. April 2024 ernannte Papst Franziskus Angelo De Donatis zum Kardinalgroßpönitentiar. Zugleich ernannte er Reina zum Apostolischen Administrator von Ostia.[3]
Am 6. Oktober 2024 ernannte ihn Papst Franziskus zum Generalvikar Seiner Heiligkeit für das Bistum Rom. Am selben Tag kündigte Papst Franziskus an, ihn am 7. Dezember 2024 in das Kardinalskollegium aufnehmen zu wollen.[4][5] Zudem ernannte ihn Papst Franziskus am 25. Oktober 2024 zum Erzpriester der Lateranbasilika.[6] Im Konsistorium vom 7. Dezember 2024 nahm ihn Papst Franziskus als Kardinalpriester mit der TitelkircheSanta Maria Assunta e San Giuseppe a Primavalle in das Kardinalskollegium auf.[7]