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Strukturformel
Allgemeines
Name	Aspergillin PZ
Summenformel	C24H35NO4
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff[1][2]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 483305-08-4 PubChem 139585578 Wikidata Q77479295
Eigenschaften
Molare Masse	401,5 g·mol−1
Schmelzpunkt	260–262 °C (Zersetzung)[3]
Löslichkeit	löslich in DMSO, Methanol und Ethanol[1][2]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar[4]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Aspergillin PZ wurde erstmalig aus dem Pilz Aspergillus awamori extrahiert. Es gehört zur Strukturklasse der Isoindol-Alkaloide und weist schwache biologische Wirkung, vor allem antibakteriell und krebshemmend, auf. Während der chemische Syntheseweg bekannt ist, ist der Biosyntheseweg größtenteils unerforscht.

Die Verbindung Aspergillin PZ (C₂₄H₃₅NO₄) hat ihren Ursprung in einem Pilz der Gattung Aspergillus awamori. Das Asprgillin PZ gehört zur Substanzklasse der Isoindol-Alkaloide, einer Gruppe von Alkaloiden mit einer Isoindol-Struktur.^[5] Durch das Grundgerüst kann die Verbindung ebenfalls als pentacyclisches Aspochalasan eingeordnet werden.^[6]

Isoindol-Strukturen sind auch in Indolocarbazolen, makrocyclischen Polyketiden, Meroterpenoiden und anthrachinonartigen Alkaloiden enthalten, daher können diese als verwandte Stoffgruppen betrachtet werden.^[6]

Aspergillin PZ kann aus vergleichsweise simplen Molekülen vollständig synthetisiert werden. Dazu wird erst die Seitenkette teilweise aufgebaut. Über eine Diels-Alder-Reaktion und verschiedene intramolekulare Reaktionen werden im Anschluss die Ringsysteme aufgebaut. Die nachfolgend beschriebene Synthese basiert auf der Arbeit von Dirk Trauner und seinen Kollegen.^[7]

(1S)-1-[(2R)-oxiran-2-yl]prop-2-en-1-ol wird mit Propargylmagnesiumbromid über eine Grignard-Reaktion umgesetzt. Dabei wird das Epoxid nucleophil durch das Grignard-Reagenz geöffnet, wobei die Konfiguration erhalten bleibt. Dabei entsteht Octa-1-en-7-in-3,4-diol.

Die Doppelbindung wird durch Ozonolyse und anschließende Reduktion mittels Natriumborhydrids in einen Alkohol umgewandelt. Die Alkoholgruppen werden für spätere Reaktionsschritte mittels tert-Butyldimethylsilyl-Trifluormethansulfonat in TBS-Ether umgewandelt.

Mittels Silylcupration wird Silylcuprat an das Alkin addiert. Dieses wird im Nachhinein mit NIS und MeCN umgesetzt um ein Vinyliodid für eine folgende Kupplung zu bilden.

Das Vinyliodid wird über eine Suzuki-Miyaura-Kupplung mit einem zuvor hergestellten Dienylboronat zu einem Trien umgesetzt.

Das Trien wird mittels Diels-Alder-Reaktion unter Hochdruck mit einem ebenfalls zuvor hergestellten Dienophils umgesetzt. Das daraus resultierende Molekül bildet den Grundstein für das spätere Aspochalasin.

Die Estergruppe am Ring wird mit Lithiumdimethylmethylphosphonat umgesetzt. Dabei wird das Carbonylnucleophil angegriffen und das beta-Ketophosphonat entsteht.

Der endständige TBS-Ether wird mit Triethylamin-Trifluorid zurück zum Alkohol umgewandelt. Der primäre Alkohol wird im Anschluss durch eine Dess-Martin-Oxidation zu einem Aldehyd oxidiert.

Durch eine milde Base kann das H-Atom in alpha-Position zum Phosphonat abgespalten werden. Anschließend findet eine intramolekulare HWE-Reaktion, ähnlich einer Wittig-Reaktion, statt.

Durch entfernen der Schutzgruppen mit HF/MeCN kann eine Reaktionskaskade ausgelöst werden, welche direkt zum Produkt Aspergillin PZ führt.

Aspergillin PZ wurde erstmalig im Jahre 2002 von Zhang et al.^[5] isoliert. In der gleichen Veröffentlichung wurde die Vermutung geäußert, dass Aspergillin PZ eventuell in der Bekämpfung von Tumoren eingesetzt werden kann. Diese Vermutung basierte auf der Beobachtung, dass das Molekül in der Lage ist ab einer Konzentration von ca. 0,089 µM die Konidien des Reisbrandpilzes (Pyricularia oryzae), ein Pilz, der üblicherweise Nutzpflanzen wie Reis und andere Getreide befällt,^[8] zu verformen, jedoch wurden zu diesem Zeitpunkt noch keine rigorosen pharmakologischen Untersuchungen zur Bestätigung der These gemacht. Aufgrund der Forschung von Zhang et al. wurde Aspergillin PZ als Molekül mit biologischer Wirkung etabliert, was Inspiration für viele weitere Untersuchungen war. Heutzutage werden Aspergillin PZ neben antimykotischen Eigenschaften ebenfalls antibakterielle und cytotoxische bzw. krebshemmende Eigenschaften zugesprochen.

Obwohl Aspergillin PZ in den Untersuchungen von Zhang et al.^[5] Ansätze einer Interaktion mit Pilzzellen aufweist, konnte noch keine eindeutige antimykotische Wirkung nachgewiesen werden. Aus mehreren wissenschaftlichen Quellen wird klar, dass die antibakteriellen und antineoplastischen Eigenschaften bei der Forschung an Aspergillin PZ im Vordergrund stehen.^[9][10]

Aspergillin PZ weist antibakterielle Eigenschaften gegen eine Reihe von Bakterien auf. In einer Untersuchung von Fajardo-Hernández et al.^[9] im Jahr 2022 konnte gezeigt werden, dass es eine Wachstumshemmung von 23 % in Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) und 9 % in Enterobacter cloacae bewirkt. Der genaue Mechanismus hinter der antibakteriellen Wirkung konnte im Rahmen dieser Forschung nicht beschrieben werden.^[9]

In einer anderen Untersuchung im Jahre 2019 von Erden et al.^[11] wurde die antibakterielle Wirkung auf verschiedene Bakterien untersucht. Es wurden Plattendiffusionstests durchgeführt, bei denen die Bakterienkulturen in einer Petrischale vorgelegt werden und anschließend eine bestimmte Menge des zu untersuchenden Stoffs hinzugegeben wird. Die Größe der Fläche an abgetöteter Bakterienkultur ist Maß für die Güte der antibakteriellen Wirkung. Es konnte eine geringe und dosisunabhängige antibakterielle Wirkung gegen Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen werden. Über den hintergründigen Mechanismus wurde keine Aussage getätigt.^[11]

Erden et al. untersuchten neben der antibakteriellen ebenso die cytotoxische Wirkung von Aspergillin PZ auf verschiedene Krebszellen. Es konnte gezeigt werden, dass eine Konzentration von 100 µM zu einer 80%igen Reduktion der Überlebensfähigkeit menschlicher Eierstockkrebszellen (A2780) und Prostatakrebszellen (LNCaP und PC3) führt. Es konnte bereits ab einer Konzentration von 25 µM eine messbare Wirkung festgestellt werden.^[11] Canham et al. konnten eine schwache cytotoxische Wirkung auf zwei verschiedene Tumorzellen feststellen. Die Wirkung wurde jedoch als medizinisch unbrauchbar eingestuft, da die mittlere inhibitorische Konzentration (IC₅₀) oberhalb von 10 µM liegt.^[3] Ein ähnlicher Befund konnte von Chen et al. gemacht werden. Es wurden drei verschiedene Krebszelllinien untersucht, darunter A549, MDA-MB-231 und PANC-1, gegen die nur schwache cytotoxische Wirkungen nachgewiesen werden konnten mit einem IC₅₀ oberhalb von 100 µM.^[12]

Das Isoindol-Alkaloid Aspergillin PZ stellt einen neuartigen Naturstoff dar, dessen Struktur mittels spektroskopischer Daten aufgeklärt wurde.^[5] Die Strukturaufklärung erfolgte über 2D-NMR und wurde durch die Röntgenstrukturanalyse bestätigt. Der Naturstoff ist als Sekundärmetabolit aus Pilzen bedeutend. Eine zugelassene pharmazeutische, technische oder industrielle Anwendung liegt derzeit nicht vor. Da Aspergillin PZ nicht als praktisch genutzter Wirkstoff eingesetzt wird, liegt die Anwendung derzeit verstärkt in der chemischen Forschung und dem Vergleich mit anderen Naturstoffen.^[5]

Die pharmakologischen Untersuchungen weisen darauf hin, dass Aspergillin PZ Aktivitäten gegenüber Tumorzellen aufweisen könnte. Dieser Hinweis ergibt sich aus der morphologischen Deformation der Konidien von P. oryzae durch Aspergillin PZ. Daher stellt die Verbindung einen Ausgangspunkt für weitere chemische Forschungen dar.^[5]

Eine Besonderheit der Verbindung liegt in der komplexen Struktur. Das molekulare Gerüst enthält ungewöhnliche Ringsysteme und verschiedene funktionelle Gruppen. Besonders hervorzuheben ist hierbei, dass der Naturstoff eine Isoindol-Struktur enthält.^[5][6] Isoindolhaltige Naturstoffe gelten als chemisch vielfältige Naturstoffgruppe, welche auch in Indolocarbazolen, makrocyclischen Polyketiden, Meroterpenoiden und anthrachinonartigen Alkaloiden vorkommt.^[6] Sehr spezifisch für die Verbindung ist das 12-Oxatricyclo[6.3.1.0²,⁷]dodecan-Ringsystem sowie zehn stereogene Zentren.^[6] Dadurch wird Aspergillin PZ als Vergleichs- bzw. Referenzstruktur herangezogen, um die strukturelle Vielfalt und Komplexität isoindolhaltiger Naturstoffe zu verdeutlichen. Eine starke strukturelle Ähnlichkeit liegt zu bekannten Aspochalasin-Verbindungen vor. Insbesondere liegen viele Übereinstimmungen in der Stereochemie bestimmter Zentren zu Aspochalasin C vor.^[5][6] Die Anwendung des Naturstoffes liegt somit aktuell vor allem in der wissenschaftlichen Einordnung und Klassifizierung verwandter Sekundärmetabolite.

Aspergillin PZ wird nicht diagnostisch oder therapeutisch eingesetzt. Es wurde biomimetisch synthetisiert und ist als Zielmolekül zur Strukturaufklärung sowie zur Bestimmung von Reaktivität der Naturstoffgruppe relevant, wobei es als Referenzverbindung verwendet werden kann.^[7]

1. ↑ ^{a b} C.-J. Zheng et al.: Bioactive phenylalanine derivatives and cytochalasins from the soft coral-derived fungus, Aspergillus elegans. Mar. Drugs, Bd. 11, Nr. 6, 2013, S. 2054–2068. doi:10.3390/md11062054.
2. ↑ ^{a b} Y. Si et al.: Cytotoxic cytochalasans from Aspergillus flavipes PJ03-11 by OSMAC method, Tetrahedron Lett, Bd. 59, Nr. 18, 2018, S. 1767–1771. doi:10.1016/j.tetlet.2018.03.077.
3. ↑ ^{a b} S. M. Canham et al.: Identification of an unexpected 2-oxonia[3,3]sigmatropic rearrangement/aldol pathway in the formation of oxacyclic rings. Total synthesis of (+)-aspergillin PZ, Tetrahedron, Bd. 67, 2011, S 9837–9843. doi:10.1016/j.tet.2011.09.079.
4. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
5. ↑ ^{a b c d e f g h} Yi Zhang, Tao Wang, Yuehu Pei, Huiming Hua, Baomin Feng: Aspergillin PZ, a Novel Isoindole-alkaloid from Aspergillus awamori. In: The Journal of Antibiotics. Band 55, Nr. 8, 2002, S. 693–695, doi:10.7164/antibiotics.55.693. 
6. ↑ ^{a b c d e f} Klaus Speck, Thomas Magauer: The chemistry of isoindole natural products. In: Beilstein Journal of Organic Chemistry. Band 9, Nr. 1, 2013, S. 2048–2078, doi:10.3762/bjoc.9.243, PMID 24204418. 
7. ↑ ^{a b} J. R. Reyes et al.: Biomimetic Synthesis of (+)-Aspergillin PZ, Angewandte Chemie International Edition, Bd. 57, 2018, S. 15587–1559. doi:10.1002/anie.201809703.
8. ↑ M. Baudin et al.: Pyricularia oryzae: Lab star and field scourge, Molecular Plant Pathology, Bd. 25, Nr. 4, 2024, S. e13449. doi:10.1111/mpp.13449
9. ↑ ^{a b c} C. A. Fajardo-Hernández et al.: Insights into the Chemical Diversity of Selected Fungi from the Tza Itzá Cenote of the Yucatan Peninsula, ACS Omega, Bd. 7 Nr. 14, 2022, S. 12171–12185. doi:10.1021/acsomega.2c00544
10. ↑ E. Y. Chang et al.: Aspochalasins, a Structurally Diverse Fungal Derived Bioactive Sub-group of Cytochalasans and Their Activities, Natural Products Chemistry & Research, Bd. 9, Nr. 4. doi:10.35248/2329-6836.21.9.399.
11. ↑ ^{a b c} Yavuz Erden, Suat Tekın, Kevser Betul Ceylan, Cigdem Tekın, Sevda Kırbag: Antioxidant, Antimicrobial and Anticancer Activities of the Aspergillin PZ and Terphenyllin Secondary Metabolites: An in vitro Study. In: Gazi University Journal of Science. Band 32, Nr. 3, 2019, S. 792–800, doi:10.35378/gujs.467166. 
12. ↑ Lin Chen, Yue-Tao Liu, Bo Song, Hong-Wu Zhang, Gang Ding, Xing-Zhong Liu, Yu-Cheng Gu, Zhong-Mei Zou: Stereochemical determination of new cytochalasans from the plant endophytic fungus Trichoderma gamsii. In: Fitoterapia. Band 96, 2014, S. 115–122, doi:10.1016/j.fitote.2014.04.009.