Sangallo stammte aus einer berühmten Architektenfamilie und war der Neffe von Antonio da Sangallo dem Älteren sowie von Giuliano da Sangallo. 1503 folgte er Giuliano da Sangallo nach Rom, wo er später die Gunst verschiedener Päpste genoss. Er war zunächst Mitarbeiter von Raffael und Donato Bramante, der ihn bei der Ausführung der Kuppelpfeiler von St. Peter in Rom beschäftigte.
Seit 1520 arbeitete er als selbständiger Architekt und wurde nach dem Tod Raffaels dessen Nachfolger als Baumeister an St. Peter. Ab 1539 arbeitete er dort als leitender Architekt. Er war einer der angesehensten und meistbeschäftigten Architekten Roms.
Sangallos Bauten präsentierten sich im Stil der Hochrenaissance, zeigten aber erste Merkmale des Frühbarocks. Seine Pläne für den Palazzo Farnese konzipierten diesen als ersten Stadtpalast mit einer einachsigen Ausrichtung. Die Gestaltung seines Innenhofs zählt zu den bedeutendsten Leistungen der italienischen Renaissance-Architektur.[1]
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