Hendes far blev syg i 1908, og hendes mor Maria Anna fungerede derefter som regent i hans sted frem til hans død den 25. februar1912. Ved faderens død efterfulgte Marie-Adélaïde ham som storhertuginde. Da hun på det tidspunkt endnu ikke var blevet myndig, fortsatte hendes mor som regent frem til hendes atten års fødselsdag 14. juni samme år. Da Marie-Adélaïde blev taget i ed af premierministeren, gjorde han opmærksom på, at hun var den første regent i Luxembourg, som var blevet født og var vokset op i landet. I virkeligheden var hun den første regent, som var blevet født i Luxembourg siden 1296, og den første kvindelige regent siden Maria Theresia af Østrig i 1780.
Marie-Adélaïde var politisk interesseret og tog fra starten af sin regeringstid aktivt del i regeringsarbejdet. Hun var overbevist katolik med stærke meninger og forbød i 1912 en lov, som tilsigtede at formindske den katolske kirkes rolle i uddannelsesvæsenet.
Første Verdenskrig
Storhertuginde Marie-Adélaïde
Da Tyskland krænkede Luxembourgs neutralitet og besatte landet under Første Verdenskrig i 1914, afleverede Marie-Adélaïde en formel protest. I øvrigt samarbejdede hun dog effektivt med den tyske besættelsesmagt for i størst mulig udstrækning at bevare landets neutralitet og formindske krigens effekter. Hun modtog ved et enkelt tilfælde kejser Vilhelm som gæst på sit slot. Hendes samarbejde med den tyske okkupationsmagt medførte stærk kritik af hende, og hun blev opfattet som protysk. Hun brød dog aldrig i noget tilfælde mod Luxembourgs grundlov og love.
Abdikation
Efter afslutningen af krigen i 1918 modtog hun stærk kritik både internt i landet og fra udlandet for sin handlemåde. Frankrig erklærede, at det ikke kunne opretholde diplomatiske forbindelser med Luxembourg, da det anså regeringen for kompromitteret. Både Frankrig og Belgien opretholdt en fjendtlig attitude, og der gik rygter om, at de forberedte en besættelse af landet. I Luxembourg blev det foreslået at afskaffe monarkiet, og der blev holdt afstemning i parlamentet om indførelse af en republik. Afstemningen faldt ud til monarkiets fordel, men de republikanske partier lod alligevel republikken udråbe, og franske tropper blev kaldt ind for at genoprette ordenen. I 1919 blev Marie-Adélaïde overtalt af premierministeren til at abdicere til fordel for sin søster Charlotte.
Senere liv
Hun forlod derefter landet og rejste et stykke tid rundt i Europa. I 1920 blev hun medlem af karmeliterordenen i et kloster i Modena. Hun blev senere medlem af et andet kloster i Rom, som hun dog snart efter måtte forlade af helbredsårsager. Hun døde af influenza den 24. januar1924 på slottet Hohenburg i Lenggries i Bayern, bare 29 år gammel.
Anetavle
Marie-Adélaïde af Luxembourgs forfædre i fire generationer
