Allerede i begyndelsen af sin regeringstid kom han i modsætning til det liberale parti. I året 1862 afskaffede han slaveriet i hollandsk Vestindien. Da det Tyske forbund blev opløst i 1866, forsøgte han at frigøre Luxembourg og Limburg fra deres traditionelle forbindelse til de tyske områder – blandt andet forsøgte han at sælge Luxembourg til Frankrig, men det blev stoppet af Preussen.
Han døde i 1890 som følge af en nyresygdom og efterfulgtes i Nederlandene af datteren Vilhelmine. Dengang anerkendte Luxembourg ikke kvindelig arvefølge, og den tidligere hertug af Nassau blev storhertug af Luxembourg i 1890.
Ægteskaber og børn
Hans første ægteskab blev indgået i 1839 med Sophie af Württemberg (1818 – 1877). Med hende fik han sønnerne:
Vilhelm (1840 – 1879; kronprins, død af en lungesygdom)
Maurits (1843 – 1850)
Alexander (1851 – 1884; kronprins)
Hans andet ægteskab blev indgået 7. januar 1879 med Emma af Waldeck-Pyrmont (1858 – 1934). Med hende fik han datteren: