Perron byl do NHL draftován v prvním kole z 26. místa týmem St. Louis Blues v roce 2007. 2. října 2007 bylo potvrzeno, že Perron zahájí sezónu rovnou v NHL s St. Louis Blues po působivých výkonech na tréninkovém kempu. Jeho postup byl působivý, protože méně než tři roky před odehráním svého prvního zápasu v NHL hrál stále na úrovni Midget B ve svém rodném městě Sherbrooke. 3. listopadu 2007 vstřelil svůj první gól v NHL proti týmu Chicago Blackhawks. Nováčkovskou sezónu dokončil s 27 body, hned další sezónu svůj bodový zisk však téměř zdvojnásobil (50 bodů). Svůj první hattrick nastřílel 10. listopadu 2009 proti týmu Vancouver Canucks.[3]
Během léta 2010 podepsal Perron s Blues dvouletou smlouvu v hodnotě 4,3 milionu dolarů. V prvních deseti zápasech sezóny 2010–11 skóroval pětkrát. 4. listopadu 2010 utrpěl otřes mozku po zásahu loktem Joe Thorntona ze San Jose Sharks, což jej vyřadilo z akce na 13 měsíců.[4] Na led se vrátil až v rozehrané sezóně 2011–12 NHL, kdy v 57 zápasech posbíral 42 bodů. V play-off vstřelil vítězný gól v sérii proti San Jose Sharks v prvním kole. 5. července 2012 podepsal s Blues čtyřleté prodloužení smlouvy za 15,25 milionu dolarů.[5] Ve výlukou zkrácené sezóně 2012-13 získal v 48 zápasech 25 bodů.
Edmonton Oilers
10. července 2013 byl Perron vyměněn do týmu Edmonton Oilers za Magnuse Paajarviho a výběr v druhém kole draftu v roce 2014.[6] V první sezóně s Oilers odehrál 78 zápasů a posbíral 57 bodů, čímž překonal své osobní maximum.
Sezóna 2015–16 nebyla pro Perrona v Penguins úspěšná a 16. ledna 2016 byl společně s Adamem Clendeningem vyměněn do týmu Anaheim Ducks za útočníka Carla Hagelina.[9] Za Ducks odehrál 28 zápasů v základní části a získal 20 bodů.
Návrat do St. Louis Blues
1. července 2016 podepsal jako volný agent dvouletý kontrakt s St. Louis Blues.[10][11] Za Blues odehrál v sezóně 2016-17 každý z 82 zápasů, nastřílel 18 gólu a celkem posbíral 46 bodů.
Vegas Golden Knights
21. června 2017 byl během rozšiřovacího draftu NHL ponechán nechráněn a byl si vybrán Vegas Golden Knights do týmu. V sezóně s Knights odehrál 70 zápasu a s 66 body překonal své osobní maximum.
Druhý návrat do St. Louis Blues
1. července 2018 podepsal čtyřletou smlouvu s Blues.[12]
V roce 2019 vyhrál s Blues Stanley Cup, první v 52leté historii tohoto klubu. V play-off vstřelil sedm gólů a posbíral 16 bodů v 26 zápasech.