Setién va debutar amb el Racing de Santander a la Primera divisió espanyola el 1977. Va jugar 14 temporades a Primera repartides en 3 equips, principalment com a migcampista ofensiu:[1] Racing (207 partits jugats en total i 31 gols), Atlètic de Madrid (73 i 7 gols), CD Logroñés (114 i 20 gols, la seva millor mitjana com a golejador) i de nou Racing de Santander, marcant un total de 58 gols. Després de la seva retirada, va fitxar pel Llevant (4 partits) com reforç per a jugar la lligueta d'ascens a segona divisió, objectiu que es va complir.
Va disputar tres partits internacionals amb la selecció espanyola. Va debutar-hi el 20 de novembre de 1985 a Saragossa. El seu últim partit internacional va ser el 22 de gener de 1986, contra la desapareguda Unió Soviètica (2-0), a l'Estadi Insular de Las Palmas de Gran Canària. Va ser al mundial de Mèxic de 1986, però no hi va jugar. També va ser internacional sub-21 i olímpic, i després de la seva retirada va formar part del combinat espanyol de futbol platja entre 1996 i 2003.
Com a entrenador
Racing de Santander
Setién va fitxar pel Racing de Santander, de segona divisió, a l'inici de la temporada 2001-02, en qualitat de director general esportiu. Després de la destitució de Gustavo Benítez en la setena jornada, va assumir també el càrrec d'entrenador, amb Nando Yosu[2][3] i finalment portà el conjunt càntabre de segona a primera divisió.[4] Va continuar als despatxos del club racinguista un any més.
Poli Ejido
La temporada 2003-04 va entrenar el Polideportivo Ejido[5] durant les dotze primeres jornades de lliga, fins que fou acomiadat després d'haver assolit dues victòries en quinze partits.[6]
Posteriorment va acceptar el càrrec de seleccionador de Guinea Equatorial,[7] tot i que només hi va dirigir un partit, a causa de la poca serietat dels dirigents locals.[8]
CD Logroñés
La temporada 2007-2008 va dirigir el Club Deportivo Logroñés de la segona B durant uns mesos,[9] fins que fou destituït el gener de 2008, després que hagués guanyat només 2 dels darrers 11 partits.[10]
La temporada 2012-13, el Lugo es va salvar còmodament, sense haver estat en cap moment en llocs de descens,[14] i Setién va renovar contracte novament.[15] Les coses no van anar tan bé la temporada 2013-14, en què no es va poder assolir la permanència fins a la darrera jornada,[16] però Setién va anunciar que volia continuar.[17] El 7 de juny de 2015 va dirigir el seu darrer partit com a entrenador del Lugo, deixant l'equip gallec consolidat a segona divisió després de sis temporades. Setién va deixar el club a causa dels canvis en el Consell d'Administració de l'entitat.[18]
UD Las Palmas
El 19 d'octubre de 2015 Setién es va incorporar a la UD Las Palmas, en substitució de Paco Herrera, destituït després d'una derrota per 4-0 contra el Getafe CF a la jornada 8 de la Lliga BBVA. Signà contracte per una temporada amb opció a una altra en cas d'assolir la permanència.[19] Es va fer càrrec de l'equip quan ocupava posicions de descens, i va debutar-hi el 25 d'octubre amb un empat a zero contra el Vila-real CF. El conjunt canari va acabar la primera part de la temporada com a setzè classificat.[20] A la segona volta, Las Palmas va millorar els resultats, i Setién va rebre el premi al millor entrenador de la Lliga del mes de març.[21] El 22 d'abril de 2016 va assolir la permanència matemàtica dels canaris, després d'una victòria per 4-0 contra el RCD Espanyol a l'Estadi de Gran Canaria, a falta de tres jornades para acabar el campionat.[22]
La seva segona temporada a la banqueta insular va començar de forma il·lusionant, situant el conjunt groc en les primeres posicions de la Lliga a l'inici de campionat,[23] tot i que va acabar la primera volta com a onzè classificat.[24] El 18 de març de 2017, va anunciar que no continuaria al club la propera temporada.[25] Finalment va deixar l'equip en 14a posició de la classificació final de la lliga, després de sumar només quatre dels darrers 30 punts en joc.[26]
Real Betis Balompié
Estadi Benito Villamarín el 5 de gener de 2018. Després d'un entrenament del Real Betis, l'entrenador Quique Setien dialoga amb Aissa Mandi i Ryad Boudebouz.
Els dirigents del Betis ja van voler fitxar Setién l'estiu de 2014, quan era entrenador del Lugo i el 2016, gairebé dos anys més tard, el van contractar, després d'abandonar la UD Las Palmas.[27] El 26 de maig de 2017 va ser presentat com a nou entrenador del Betis de nou a Primera Divisió. Va signar un contracte de tres anys de durada.[28] Va protagonitzar un començament de Lliga esperançador pel conjunt bètic, situant-se en 5a posició després de 6 jornades[29] i finalitzant la primera volta de campionat com a 7è classificat.[30] Finalment va aconseguir classificar-per a la Lliga Europa de la UEFA en assolir el 6è lloc en la Lliga.[31]
La temporada 2018-19 començava amb grans expectatives per l'afició bètica tant en la Lliga Europa com a la Copa de Rei, ja que la final es jugaria a l'Estadi Benito Villamarín; l'equip finalment va caure en setzens de final a la competició europea i en les semifinals de la Copa. En acabar la temporada, el Reial Betis i Quique Setién van decidir rescindir el seu contracte i que el càntabre no complís l'any que li quedava.[32][33]
FC Barcelona
El 13 de gener del 2020 el Futbol Club Barcelona va fer oficial el seu fitxatge fins al 30 de juny de l'any 2022,[34] substituint Ernesto Valverde, que havia estat destituït per decisió de la directiva.[35] Amb ell arribaren el segon entrenador Eder Sarabia, fill de Manu Sarabia, jugador que havia compartit vestidor amb Setién al CD Logroñés, el preparador físic Fran Soto, i el preparador de porters Jon Pascua.[36] El dilluns 17 d'agost del 2020, després de ser eliminat als quarts de final de la Lliga de Campions per 2 gols a 8 contra el Bayern de Múnic, va ser destituït.[37] Seria substituït dos dies després per Ronald Koeman.[38]
