Des de la seva creació i fins al 1958, el COLMEX va estar presidit per Alfonso Reyes. Durant aquells anys van ser creats diversos centres d'investigació especialitzats: el Centro de Estudios Históricos (1941) i el Centro de Estudios Sociales (1943), El Centro de Estudios Lingüísticos y Literarios (1947). Posteriorment es va crear el Centro de Estudios Internacionales (1960) i el Centro de Estudios Económicos y Demográficos (1964). El 1976 el COLMEX es va instal·lar en l'edifici on actualment té la seu al sud de la ciutat de Mèxic.