Dos anys després, el 21 de febrer de 1998 va ser creat cardenal al setèconsistori del Papa Joan Pau II. Com a prefecte de la Congregació per al Clergat impulsà la seva modernització tecnològica promovent iniciatives com les pàgines d'internet clerus.org o bibliaclerus.
El 8 de juliol de 2009 el Papa Benet XVI acceptà la seva renúncia com a president de la Comissió Pontifícia Ecclesia Dei per motius d'edat, car ja havia complert els 80 anys el 4 de juliol. El succeí el cardenal William Joseph Levada.
Controvèrsies
El 16 d'abril de 2010, la revista francesa Golias donà a conèixer una carta, datada el 8 de setembre de 2001, dirigida al bisbe de Bayeux i Lisieux, Pierre Pican.[2] El bisbe havia traslladat a la jurisdicció de la Santa Seu el cas d'un sacerdot, René Bissey, que li havia confessat haver comès actes de pederàstria.[3] El bisbe Pican no ho denuncià a les autoritats civils i començà el procés canònic davant la Congregació de la doctrina de la Fe, tal com ho indicava el document Sacramentorum sanctitatis tutela d'aquell mateix any. Això li costà al bisbe un llarg judici per encobriment, judici que aquell mateix mes havia decidit no apel·lar la darrera sentència (tres mesos de presó incondicional).[4] En aquest context, el cardenal, amb l'aprovació del llavors cardenal Ratzinger i del Papa Joan Pau II, segons indicà el propi Castrillón,[5] va escriure aquella carta on felicitava el bisbe Pican per defensar el secret professional amb la seva acció, reconeixent a més que els manaments judicials de molts països defensen aquest dret de no testimoniar contra un parent, encara que no estigui recollit el cas que considera anàleg la relació entre un bisbe i els seus preveres.
