Paracetamol ili Acetaminofen (u SAD) je često korišteni analgetik i antipiretik. On je efektivna zamjena za aspirin, često se koristi za smanjenje tjelesne temperature, ublažavanje glavobolje i drugih slabijih tegoba i bolova. Međutim, za razliku od aspirina nije dobar antiupalni lijek. Jedan je od osnovnih sastojaka za brojna farmaceutska sredstva koja služe za prehladu i gripu. U kombinaciji sa opioidnim analgeticima, paracetamol se može koristiti i za ublažavanje jačih bolova poput postoperativnih bolova te za pružanje palijativne njege kod pacijenata sa uznapredovalim rakom.[3] Njegovo analgetičko djelovanje počinje otprilike 11 minuta nakon oralnog uzimanja.[4], a njegovo biološko poluvrijeme eliminacije iznosi od 1 do 4 sata. Iako se paracetamol koristi za ublažavanje upalnih procesa, on općenito nije svrstan u porodicu NSAID jer pokazuje samo vrlo slabe antiupalne aktivnosti.
Mada je općenito siguran za korištenje u preporučenim dozama (od 1.000 mg po dozi do najviše 4.000 mg dnevno za odrasle osobe),[5] akutno predoziranje paracetamolom može uzrokovati potencijalno smrtonosno oštećenje jetre, a kod rijetkih slučajeva, i normalna doza može učiniti isto; rizik se povećava učestalom i prekomjernom konzumacijom alkohola. Otrovnost paracetamola je najčešći razlog akutnog zatajenja jetre u Zapadnim zemljama, i uzrok je najvećeg broja predoziranja lijekovima u SAD, Velikoj Britaniji, Australiji i Novom Zelandu.[6][7][8][9]
Paracetamol je aktivni metabolit fenacetina, nekad popularnog kao analgetik i antipiretik, ali za razliku od fenacetina i njegovih kombinacija, paracetamol se ne smatra kancerogenim u terapeutskim dozama.[10] Pojmovi acetaminofen (koristi se u SAD, Kanadi, Japanu, Južnoj Koreji, Hong Kongu i Iranu[11]) i paracetamol (u ostalim zemljama) su nastali iz hemijskog naziva za ovaj lijek: para-acetilaminofenol i para-acetilaminofenol. U nekim kontekstima, koristi se i skraćenica kao APAP za acetil-para-aminopfenol.
Medicinska upotreba
Groznica
Paracetamol je potvrđeni lijek za ublažavanje groznice kod osoba svih uzrasta.[12]Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) preporučuje da se paracetamol koristi samo za ublažavanje groznice kod djece ako je njihova tjelesna temperatura veća od 38,5 °C.[13] Efikasnost paracetamola samog po sebi kod djece sa groznicom je upitna[14], a meta-analiza je pokazala da je manje efikasan od ibuprofena.[15] Uloga paracetamola u pedijatrijskoj medicini je izrazito izražajna kao efektivan analgetik i antipiretik.
Bolovi
Paracetamol se koristi za ublažavanje bolova povezanih sa mnogim dijelovima tijela. On posjeduje analgetičke osobine usporedive onima kod aspirina, dok su njegovi antiupalni efekti daleko slabiji. Općenito se bolje podnosi od aspirina kod pacijenata kod kojih je utvrđena obilna sekrecija gastritične kiseline ili se strahuje od produženja krvarenja. Pošto je dostupan u prodaji bez liječničkog recepta, sve više je postao uobičajeni lijek u brojnim domaćinstvima.[16] Paracetamol može ublažiti bolove pri blagom artritisu ali nema efekt na upalu, crvenilo i nateknuće zgloba koji su povezani sa artritisom. Za ublažavanje bolova pri osteoartritisu koljena, on je efektivan poput ibuprofena.
U vezi komparativne farmakološke efikasnosti, studije su pokazale zbunjujuće i suprotne rezultate kada se paracetamol usporedi sa nesteroidnim antiupalnim lijekovima (NSAID). Slučajne kontrolirane studije hroničnog bola prouzrokovanog osteoartritisom kod odraslih su pokazale slične koristi od paracetamola i ibuprofena.[17]
Efikasnost paracetamola kada se koristi u kombinaciji sa slabim opioidima (poput kodeina) je upitna zbog podataka iz nedavnih studija; zbog male količine podataka koji su dostupni teško je donijeti bilo kakav zaključak. Kombinacijski lijekovi paracetamola i snažnih opioida poput morfina su pokazali da smanjuju korištenu količinu opioida i poboljšavaju analgetski efekt kao i da sputavaju predoziranje opioidima zbog potencijalno otrovnog efekta paracetamola.[18] Slučajne kontrolirane studije akutnog muskuloskeletalnog bola kod djece su pokazale da obični tržišni ibuprofen u normalnoj dozi bolje smanjuje bol od standardne doze paracetamola.[19]
Neželjeni efekti
U preporučenim dozama, neželjeni efekti paracetamola su blagi ili ih nema.[20] Za razliku od aspirina, on nema antikoagulacijske osobine (ne razrjeđuje krv) pa ga zbog toga mogu koristiti pacijenti koji imaju problema sa koagulacijom. Pored toga, paracetamol ne vrši iritaciju želučane sluznice.[21] U usporedbi sa ibuprofenom - koji ima neželjene efekte poput dijareje, povraćanja i abdominalnih bolova - paracetamol se relativno dobro toleriše sa manje popratnih efekata.[22] Produženo dnevno korištenje povećava rizik od komplikacija na gornjim probavnim organima poput krvarenja u želucu,[23] a može prouzrokovati i oštećenje bubrega ili jetre.[21][24] Paracetamol se metabolizira u jetri i hepatotoksičan je; neželjeni efekti mogu biti slični kao kod hroničnog alkoholizma ili kao kod pacijenata sa oštećenjem jetre.[20][25]
Sve do 2010. godine, za paracetamol se vjerovalo da je siguran za korištenje u trudnoći (da ne utiče na zatvaranje ductus arteriosus kod fetusa kao što je to slučaj kod NSAID lijekova[26]). Međutim, u studiji objavljenoj u oktobru 2010. godine, povezan je sa neplodnošću u odrasloj dobi kod još nerođenih beba.[27] Poput NSAID lijekova a za razliku od opioidnih analgetika, za paracetamol nije pronađeno da prouzrokuje euforiju ili mijenja raspoloženje mada su nedavna istraživanja dale određene dokaze da paracetamol može umanjiti psihološku bol.[28] Za razliku od aspirina, siguran je za korištenje kod djece, pošto on nije povezan sa rizikom od Reyevog sindroma kod djece sa virusnim oboljenjima.[29] Paracetamol koji se koristi za ublažavanje groznice u prvim godinama života je bio povezan sa povećanom pojavom simptoma astme u uzrastu od 6 do 7 godina, i takva upotreba paracetamola, kod djece u prvim godinama života kao i kod djece od 6-7 godina, je također povezana i sa povećanom opasnošću od rinokonjunktivitisa i ekcema.[30] Autori studije priznaju da je na njihovo "otkriće uticali usputni i drugi pokazatelji", odnosno da ta povezanost ne može biti uzročna nego zbog činjenice da je bolest tretirana paracetamolom te potom naglašavaju da je neophodno dodatno istraživanje. Pored toga, objavljeni su brojni komentari, dopisi, odgovori i kritike u časopisu The Lancet koji se odnose na metodologiju i zaključke te studije.[31][32][33][34][35][36][37] Britanska agencija za regulaciju lijekova (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) također je ispitala ovo istraživanje i objavila brojne kritike o načinu interpretacije dobijenih podataka te ponudila savjet za farmaceute, roditelje i širu javnost: "Rezultati ove nove studije nužnu ne mijenjaju bilo koje trenutne upute za upotrebu paracetamola kod djece. Paracetamol ostaje siguran i pogodan izbor analgetika kod djece. Nema dovoljnih dokaza iz ovog istraživanja za promjenu uputstava u vezi korištenja antipiretika kod djece."[38] Hronični korisnici paracetamola mogu biti izloženi riziku razvoja leukemije[39].
Predoziranje
Hepatotoksičnost paracetamola je daleko najčešći uzrok akutnog zatajenja jetre u SAD kao i u Velikoj Britaniji.[9][40] Podaci pokazuju da predoziranje paracetamolom može dovesti do brojnih poziva u kontrolne centre za zaštitu od trovanja u SAD, više nego trovanje bilo kojom drugom farmakološkom supstancom.[41] Znaci i simptomi otrovnosti paracetamola mogu isprva biti vrlo blagi ili nikakvi. Netretirano predoziranje može dovesti do zatajenja jetre i smrti u toku nekoliko dana. Tretman takvih slučajeva je usmjeren ka uklanjanju paracetamola iz tijela i zamjenom glutationa. Aktivni ugalj se može koristiti za povećanje adsorpcije paracetamola ako se pacijent javi na tretman u kratkom vremenu nakon predoziranja. Dok protivotrov acetilcistein (poznat i kao N-acetilcisteil ili NAC) djeluje kao prekursor za glutation, on pomaže tijelu da se regenerira u dovoljnoj mjeri da spriječi oštećenje jetre, mada ukoliko dođe do ozbiljnijih oštećenja jetre, nužno je sprovesti i njenu transplantaciju[6]. Na tržištu postoje i tablete (u UK poznate pod nazivom Paradote) koje kombiniraju paracetamol sa protivotrovom (metionin) radi zaštite jetre u slučaju predoziranja.
U junu 2009. godine, savjetodavni komitet Američke agencije za kontrolu hrane i lijekova (FDA) dao je preporuku da se na upotrebu paracetamola izda novo ograničenje unutar SAD koje će pomoći ljudima upozoravajući ih na potencijalne otrovne efekte. Najveća doza u bilo koje vrijeme smanjena je sa 1000 mg na 650 mg, dok je istovremeno zabranjena kombinacija paracetamola i narkotičkih analgetika. Članovi komiteta su naročito bili zabrinuti sa činjenicom da je trenutno najveće ograničenje doze paracetamola pokazalo da može načiniti izmjene u hepatičkoj funkciji.[42] Dana 13. januara 2011. godine, FDA je zatražila od proizvođača kombinacijskih lijekova u kojima je sadržan paracetamol, da ograniče količinu paracetamola u takvim lijekovima na ne više od 325 mg po tableti ili kapsuli i počela da traži od proizvođača da ažuriraju oznake na tim proizvodima kako bi upozorili na potencijalni rizik od teškog oštećenja jetre.[43][44][45][46] Proizvođači će imati rok od tri godine da ograniče količinu paracetamola na 325 mg po dozi.[44][46]
U novembru 2011. godine Britanska regulatorna agencija za lijekove i medicinsku njegu je također revidirala doziranje tekućeg paracetamola za djecu.[47]
Klasifikacija
Paracetamol je dio grupe lijekova poznatijih kao "anilin analgetici"; on je jedini takav lijek koji je i danas još uvijek u upotrebi.[48] On se ne smatra NSAID jer ne ispoljava antiupalnu aktivnost u značajnijoj mjeri (ali jeste slabi inhibitor ciklooksigenaze)[49][50]. Usprkos tome, paracetamol i lijekovi iz grupe NSAID imaju neke slične farmakološke osobine.[51]
Mehanizam djelovanja
Do danas, mehanizam djelovanja paracetamola još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da je osnovno djelovanje putem inhibicije ciklooksigenaze (COX) a nedavna otkrića sugeriraju da je visoko selektivan za ciklooksigenazu-2 (COX-2).[52] Dok su njegove analgetičke i antipiretičke osobine uporedive sa onim kod aspirina i drugih NSAID lijekova, njegove periferalne antiupalne osobine i aktivnosti su obično ograničene brojim faktorima, jedan od njih je i visok nivo peroksida koji su prisutni u upalnim lezijama. Međutim, u nekim slučajevima, posmatrane su i neke periferalne antiupalne aktivnosti koje se mogu porediti sa ostalim NSAID lijekovima. Članak[53] u časopisu Nature Communications koji su objavili naučnici iz Londona i Lunda (Švedska) novembra 2011. godine ukazuje na analgetičke mehanizme paracetamola (acetaminofena), tako što metaboliti acetaminofena poput NAPQI djeluju na TRPA1-receptore u kičmenoj moždini da onemoguće provođenje signala iz najviših vanjskih slojeva kičmene moždine što dovodi do neosjetljivosti na bol.
Zbog svoje selektivnosti za COX-2, on ne inhibira u značajnijoj mjeri proizvodnju tromboksana koji podstiče zgrušavanje krvi.[52]
COX porodica enzima je odgovorna za metabolizam arahidonske kiseline do prostaglandina H2, nestabilne molekule koja se pretvara u brojne proupalne spojeve. Klasični antiupalni preparati poput NSAID lijekova blokiraju ovaj korak. Samo kada je odgovarajuće oksidiran, COX enzim je tada izuzetno reaktivan.[54][55] Paracetamol smanjuje oksidirani oblik COX enzima, onemogućavajući mu da gradi proupalne spojeve.[56][57] Ovo dovodi do smanjene količine prostaglandina E2 u centralnom nervnom sistemu i time smanjujući hipotalamsku tačku u centru za reguliranje tjelesne temperature.
Paracetamol također modulira endogeni kanabinoidni sistem.[58] Paracetamol se metabolizira do AM404, spoja koji djeluje na nekoliko načina; najvažniji način je da on inhibira ponovno uzimanje endogenog kanabinoida/vaniloida anandamida od strane neurona. Ponovno uzimanje anandamida bi rezultiralo smanjenjem sinaptičkih nivoa i manje aktivacije glavnog receptora za bol (nociceptora) u tijelu, TRPV1 (stariji naziv: receptor vaniloida). Pošto inhibira ponovno uzimanje anandamida, nivoi u sinapsama ostaju visoki tako da mogu da se umrtve TRPV1 receptori kao što se postiže djelovanjem kapsaicina. Pored toga, AM404 inhibira kanale natrija, kao što to radi i anestetici lidokain i prokain.[59] Bilo koja od ovih akcija sama po sebi dokazano smanjuje bol i smatra se kao mogući mehanizam djelovanja za paracetamol. Međutim, dokazano je da nakon blokade receptora kanabinoida putem sintetičkih antagonista, dolazi do prestanka analgetičkih efekata paracetamola, što ukazuje da njegovo analgetičko djelovanje uključuje endogeni kanabinoidni sistem.[60] Dokazano je da spinalni TRPA1 receptori također imaju antinocicepitivne reakcije na paracetamol kod miševa.[53]
Aspirin je poznat da izaziva inhibiranje ciklooksigenaze (COX) porodice enzima te, pošto djelovanje paracetamola je djelimično slično djelovanju aspirina, izvršena su brojna istraživanja koja su fokusirana na tezu da li i paracetamol također inhibira COX. Danas je razjašnjeno da paracetamol djeluje putem najmanje dva ciklusa.[48][56][61][62]
Tačan način na koji je COX inhibiran u različitim okolnostima je još uvijek predmet diskusije. Zbog razlika u aktivnosti paracetamola, aspirina i drugih lijekova iz porodice NSAID, postavljena je teorija da postoje i neke druge varijante ciklooksigenaze. Jedna teorija smatra da paracetamol djeluje tako što inhibira COX-3 izoformu, jednu od varijanti COX-1 unutar COX porodice enzima.[52] Ako se posmatra njegovo djelovanje kod pasa, ovaj enzim dijeli veliku sličnost sa drugim COX enzimima, proizvodeći proupalne spojeve a također je selektivno inhibiran od strane paracetamola.[63] Međutim, neke studije sugeriraju da kod ljudi i miševa, enzim COX-3 ne pokazuje značajno upalno djelovanje te njegova blokada putem paracetamola nije beznačajna u svojoj funkciji u ljudskom organizmu.[52][61] Druga mogućnost je da paracetamol blokira ciklooksigenazu (kao i aspirin), ali tako da visoko oksidaciono stanje paracetamola onemogućava njeno djelovanje u upalnom okruženju gdje je koncentracija
peroksida visoka. Ova ideja bi značila da ne postoje direktni efekti na mjestu upalnog procesa, nego da djeluje u CNS gdje okolina nije oksidacijska, snizavajući temperaturu itd.[63] Tačan način djelovanja za koji se vjeruje da paracetamol utiče na COX-3 još je predmet diskusije.
Struktura i reaktivnost
Paracetamol se sastoji iz jezgra benzenovog prstena, substituiranog jednom hidroksil grupom i atomom dušika od amidne grupe u para (1,4) shemi.[64] Amidna grupa je acetamid (etanamid). On je ekstentivno konjugirani sistem, jer su usamljeni parovi na atomu hidroksil kisika, benzenov pi oblak, dušikov usamljeni par, p orbitala na karbonilnom atomu ugljika i usamljeni par na karbonilnom atomu kisika, svi konjugirani. Prisustvo dvije aktivne grupe također daje benzenovom prstenu visoku reaktivnost prilikom elektrofilnih aromatskih substitucija. Kao substituenti, sve pozicije u prstenu su više ili manje jednako aktivirani. Konjugacija je značajno smanjuje bazičnost kisika i dušika, dok u isto vrijeme hidroksilna kiselost kroz delokalizaciju naboja se razvija na fenoksidom anionu.
Sinteza
U laboratorijskim uslovima, paracetamol se može vrlo lahko pripremiti putem nitracije fenola sa natrij nitratom, odvajajući željeni p-nitrofenol od orto sporednih proizvoda, i reducirajući nitro grupu sa natrij borohidridom. Rezultat p-aminofenol se zatim acetilira sa acetatnim anhidridom.[65] U ovoj reakciji fenol je jako aktivirajući reagens, tako da reakcije zahtjeva samo blage uslove (npr. nitraciju benzena). Sličan je i industrijski proces, ali se umjesto redukcije natrij borohidrida koristi hidrogenacija.[66][67]
Jednostavnija sinteza koju je razvila kompanija Hoechst-Celanese uključuje direktnu acilaciju fenola sa acetatnim anhidridom uz HF kao katalizator, zatim se sprovodi konverzija ketona do ketoksima sa hidroksilaminom, a poslije toga Beckmannovo preuređenje katalizirano sa kiselinama, čime se dobija amid.[67]
Potražnja za paracetamolom u SAD je procijenjena na 30 do 35.000 tona godišnje u 1997. godini, što odgovara cjelokupnoj potražnji za njim u ostatku svijeta.[68]
Metabolizam
Paracetamol se primarno metabolizira u jetri u neotrovne proizvode. Značajna su tri metabolička puta:
Smatra se da na glukuronidaciju otpada od 40% do dvije trećine metabolizma paracetamola.[69]
Na sulfaciju (konjugacija sulfata) se može odnositi 20–40%.[69]
N-hidroksilacija i preuređivanje, zatim GSH konjugacija, može zauzimati manje od 15%. Hepatički sistem citohrom P450 enzima metabolizira paracetamol, dajući malo ali važnog alkaliranog metabolita poznatog kao NAPQI (N-acetil-p-benzo-kvinon imin).[70] NAPQI je zatim nepovratno konjugirana sa sulfhidrilnim grupamaglutationa.[70]
Kod sva tri metabolička puta daju završne proizvode koji su neaktivni, neotrovni te se na kraju izlučuju renalno. Međutim, u trećem nabrojanom metaboličkom putu, kao međuproizvod javlja se NAPQI koji je otrovan. NAPQI je primarno odgovoran za otrovne efekte paracetamola; što se smatra jednim od primjera toksikacije.
Nastajanje NAPQI se primarno dešava zbog djelovanja dva izoenzima citohroma P450: CYP2E1 i CYP1A2. Međutim, gen P450 je izrazito polimorfan, a individualne razlike u otrovnosti paracetamola se dešavaju zbog trećeg izoenzima, CYP2D6. Genski polimorfizmi u CYP2D6 mogu doprinijeti do značajno različite brzine proizvodnje NAPQI. Dalje, pojedine osobe mogu biti razvrstane po fenotipskoj varijabilnosti na "obilne", "ultra brze" i "slabe" metabolizere (proizvođače NAPQI), što zavisi od njihovih nivoa izraza CYP2D6. Iako CYP2D6 metabolizira paracetamol u NAPQI u manjem obimu od drugih P450 enzima, njegovo djelovanje može doprinijeti da se otrovnost paracetamola poveća kod "obilnih" i "ultrabrzih" metabolizera, i kada se paracetamol uzima u velikim dozama.[71] U uobičajenim dozama, kod "slabih" metabolizera, NAPQI je brzo neutralizira putem konjugacije.[70] Ukoliko dođe do predoziranja, a moguće je i kod "obilnih" i "ultra brzih" metabolizera, ovaj neutralizacijski metabolički put postaje zasićen, a kao posljedica toga nagomilava se NAPQI.
Reakcije
p-Aminofenol se može dobiti putem amidne hidrolize paracetamola. p-aminofenol dobijen na ovaj način, a povezan je sa Metolom koji je dostupan na tržištu, koristi se za amatersko razvijanje fotografija[72]. Ova reakcija se također koristi i za dokazivanje paracetamola u uzorcima urina: nakon hidrolize sa hidrohlornom kiselinom, p-aminofenol reagira u rastvoru amonijaka sa fenolnim derivatima npr. salicilnom kiselinom dajući boju indofenol zbog oksidacije na zraku.[73]
Historija
Acetanilid je bio prvi derivat anilina slučajno otkriven da ima analgetičke i antipiretičke osobine, i vrlo brzo je ušao u medicinsku praksu pod imenom antifebrin 1886. godine od strane A. Cahna i P. Heppa.[74] Međutim, njegovi neprihvatljivi toksični efekti, od kojih je najopasnija bila cijanoza zbog methemoglobinemije, doveli su do potrage za manje opasnim derivatima anilina.[48] U to vrijeme, američki hemičar Harmon Northrop Morse je već sintetizirao paracetamol 1877. godine na Univerzitetu Johns Hopkins putem redukcije 4-nitrofenola sa kalajem u smrznutoj acetatnoj kiselini[75], ali je to ostalo nepoznato sve do 1887. godine dok klinički farmakolog Joseph von Mering nije isprobao paracetamol na pacijentima.[48] Godine 1893. von Mering je objavio rad o kliničkim rezultatima paracetamola sa fenacetinom, drugim derivatom anilina.[76] Von Mering je tvrdio da, za razliku od fenacetina, paracetamol ima veću tendenciju da izazove methemoglobinemiju. Nakon toga, paracetamol je vrlo brzo zanemaren u korist fenacetina. Prodaja fenacetina je dovela Bayer do položaja vodeće farmacijske kompanije.[77] Iako ga je djelimično zasjenio aspirin, uveden od strane Heinricha Dresera 1899. godine, fenacetin je bio popularan desetljećima, dijelom široko reklamiran kao "sredstvo protiv glavobolje" dostupno bez recepta, sadržeći najčešće fenacetin, aminopirinski derivat aspirina, kofeina i ponekad barbiturate.[48]
Tvrdnje Von Meringa su ostale neopovrgnute gotovo pola vijeka, sve dok dva tima naučnika iz SAD nisu analizirali metabolizam acetanilida i parcetamola.[77] Godine 1947. biohemičari David Lester i Leon Greenberg su otkrili jake dokaze da je paracetamol bio osnovni metabolit acetanilida u krvi ljudi a naknadne studije su pokazale da velike doze paracetamola koje su se davale albino pacovima nisu uzrokovale methemoglobinemiju.[78] Tri naučna rada koja su objavljena u septembru 1948. godine u Žurnalu za farmakologiju i eksperimentalne terapije (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), biohemičari Bernard Brodie, Julius Axelrod i Frederick Flinn su potvrdili koristeći specifične metode da je paracetamol zaista osnovni metabolit acetanilida u krvi, te se potvrdilo da je također efikasan kao analgetik kao i spojevi koji mu prethode.[79][80][81] Oni su također sugerirali da je methemoglobinemija koja se javlja kod ljudi uglavnom uzrokovana zbog drugog metabolita, fenilhidroksilamina. Naknadni radovi Brodieja i Axelroda iz 1949. godine su pokazali da se fenacetin također metabolira do paracetamola.[82] To je postepeno dovelo do ponovnog otkrića paracetamola.[48]
Paracetamol je prvi put pušten na tržište SAD 1953. godine od strane kompanije Sterling-Winthrop Co., koja ga je promovirala kao zamjenu za aspirin pošto je sigurniji od njega za djecu i osobe sa ulkusima.[77] Danas, najpoznatije tržišno ime za paracetamol u SAD je Tylenol, kojeg je 1955. godine ponudila McNeil Laboratories započinjući prodaju paracetamola kao sredstva za ublažavanje bolova i povišene temperature kod djece pod imenom Tylenol Children's Elixir, riječ "tylenol" je zapravo skraćeno ime od para-acetilaminofenol.[83]
Dostupne forme
Paracetamol je dostupan u svim farmacijskim oblicima: tabletama, kapsulama, tekućim otopinama, supozitorijama, intravenznim i intramuskularnim oblicima i formama. Najčešća doza za odrasle osobe kreće se od 500 do 1000 mg. Najveća preporučena dnevna doza za odrasle osobe je 4000 mg. U preporučenim dozama, paracetamol je općenito siguran za djecu i dojenčad kao i za odrasle osobe,[84] iako je bilo rijetkih slučajeva akutnih oštećenja jetre koji su bili povezani za količinama manjim od 2500 mg dnevno.[85]
Panadol, koji je dostupan na tržištima Afrike, Azije, Evrope, Centralne Amerike i Australije, je najrašireniji dostupni oblik i brend paracetamola, a prodaje se u preko 80 zemalja. U Sjevernoj Americi, paracetamol se prodaje u generičkom obliku (obično označen kao acetaminofen) ili pod brojim trgovačkim imenima, naprimjer, Tylenol (McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3, Tempra, Datril i Ofirmev. Iako je u UK dostupan paracetamol pod trgovačkim imenima (naprimjer Panadol), mnogo uobičajenije je da se on prodaje nebrendiran ili kao generički lijek. Trgovačko ime za paracetamol, Acamol, se proizvodi u Izraelu, a proizvodi ga Teva Pharmaceutical Industries, te je najviše korišteni oblik paracetamola u toj zemlji. Na Filipinima, najviše prodavani brend paracetamola je Biogesic, kojeg proizvodi United Laboratories. Godišnje se na Filipinima proda gotovo milijardu tableta Biogesica, ne računajući paracetamol u tekućim suspenzijama. To trgovačko ime je dostupno i u zemljama ASEAN-a gdje je kompanija United Laboratories također prisutna. U Evropi, najčešća trgovačka imena paracetamola su Efferalgan i Doliprane. U Indiji, najčešći je Crocin kojeg proizvodi Glaxo SmithKline Asia. U Bangladešu, najpopularnije trgovačko ime je Napa kojeg proizvodi Beximco Pharma.
^Khashab M, Tector AJ, Kwo PY (2007). "Epidemiology of acute liver failure". Curr Gastroenterol Rep. 9 (1): 66–73.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI (2007). "Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature". Drug Saf. 30 (6): 465–79.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Bergman K, Müller L, Teigen SW (1996). "The genotoxicity and carcinogenicity of paracetamol: a regulatory (re)view". Mutat Res. 349 (2): 263–88.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Bradley, N (1996). "BMJ should use "paracetamol" instead of "acetaminophen" in its index". BMJ. 313 (7058): 689.
^"Acetaminophen". The American Society of Health-System Pharmacists. Pristupljeno 3. 4. 2011.
^Meremikwu M, Oyo-Ita A (2002). "Paracetamol for treating fever in children". Cochrane Database Syst Rev (2): CD003676.
^Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD (2004). "Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis". Arch Pediatr Adolesc Med. 158 (6): 521–6.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalasinski LA, Ryan SI (1991). "Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee". N. Engl. J. Med. 325 (2): 87–91.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Clark E, Plint AC, Correll R, Gaboury I, Passi B (2007). "A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma". Pediatrics. 119 (3): 460–7.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^ abSarg Michael; Ann D Gross; Roberta Altman (2007). The Cancer Dictionary. Infobase Publishing. ISBN978081606 4113.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S (15. 12. 2000). "The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents". Arthritis Research and Therapy. 3 (2): 98–101.
^Rudolph AM (1981). "Effects of aspirin and acetaminophen in pregnancy and in the newborn". Arch. Intern. Med. 141 (3 Spec No): 358–63.
^Leffers, H; et al. (2010). "Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat". Human Reproduction. 25 (1): 235–244. Eksplicitna upotreba et al. u: |author= (pomoć)
^Lesko SM, Mitchell AA (1999). "The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old". Pediatrics. 104 (4): e39.
^Beasley, Richard; Clayton, Tadd; Crane, Julian; von Mutius, Erika; Lai, Christopher; Montefort, Stephen; Stewart, Alistair (2008). "Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhino conjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme". The Lancet. 372 (9643): 1039–1048.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Roland B. Walter, Filippo Milano, Theodore M. Brasky and Emily White (2011). "Long-Term Use of Acetaminophen, Aspirin, and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Risk of Hematologic Malignancies: Results From the Prospective Vitamins and Lifestyle (VITAL) Study". Journal of Clinical Oncology.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Ryder SD, Beckingham IJ (2001). "ABC of diseases of liver, pancreas, and biliary system. Other causes of parenchymal liver disease". BMJ. 322 (7281): 290–92.
^ abcdefBertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S (2006). "Paracetamol: new vistas of an old drug". CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250–75.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Byrant, Bronwen; Knights, Katleen; Salerno, Evelyn (2007). Pharmacology for health professionals. Elsevier. str. 270. ISBN9780729537872.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^ abAndersson DA, Gentry C, Alenmyr L, Killander D, Lewis SE, Andersson A, Bucher B, Galzi J-L, Sterner O, Bevan S, Högestätt ED, Zygmunt PM (2011). "TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ(9)-tetrahydrocannabiorcol". Nat Commun. 2: 551.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Ohki S, Ogino N, Yamamoto S, Hayaishi O (1979). "Prostaglandin hydroperoxidase, an integral part of prostaglandin endoperoxide synthetase from bovine vesicular gland microsomes". J. Biol. Chem. 254 (3): 829–36.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Harvison PJ, Egan RW, Gale PH, Nelson SD (1986). "Acetaminophen as a cosubstrate and inhibitor of prostaglandin H synthase". Adv. Exp. Med. Biol. 197: 739–47.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Roberts, L.J. II. & Marrow, J.D. "Analgesic-antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout" u: "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 10. izdanje" Hardman, J.G. & Limbird, L.E. Izdanje McGraw Hill, 2001, str.687–731 ISBN0-07-135469-7
^Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A; et al. (2005). "Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system". J. Biol. Chem. 280 (36): 31405–12. Eksplicitna upotreba et al. u: |author= (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Köfalvi A (2008). "9. Alternative interacting sites and novel receptors for cannabinoid ligands". Cannabinoids and the Brain. Springer-Verlag. str. 131–160. doi:10.1007/978-0-387-74349-3_9. ISBN978-0-387-74348-6.
^Ottani A, Leone S, Sandrini M, Ferrari A, Bertolini A (2006). "The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors". Eur. J. Pharmacol. 531 (1–3): 280–1.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^ abKis B, Snipes JA, Busija DW (2005). "Acetaminophen and the cyclooxygenase-3 puzzle: sorting out facts, fictions, and uncertainties". J. Pharmacol. Exp. Ther. 315 (1): 1–7.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Graham GG, Scott KF (2005). "Mechanism of action of paracetamol". American journal of therapeutics. 12 (1): 46–55.
^ abChandrasekharan NV, Dai H, Roos KL; et al. (2002). "COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21): 13926–31. Eksplicitna upotreba et al. u: |author= (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^ abUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Weinheim: Wiley-VCH, 2005: Analgesics and Antipyretics, author Elmar Friderichs, Thomas Christoph, Helmut Buschmann
^ abHendrickson, Robert G.; Kenneth E. Bizovi (2006). "Acetaminophen", u: Nelson, Lewis H.; Flomenbaum, Neal; Goldfrank, Lewis R. et al.Goldfrank's toxicologic emergencies, str. 525, New York: McGraw-Hill.
^ abcBorne, Ronald F. "Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs" u: Principles of Medicinal Chemistry, 4. izdanje. ured. Foye, William O.; Lemke, Thomas L.; Williams, David A. Izdao: Williams & Wilkins, 1995. str. 544–545.
^Cahn A; Hepp P (1886). "Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel". Centralbl. Klin. Med. 7: 561–64.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Morse HN (1878). "Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (jezik: njemački). 11 (1): 232–3.
^Von Mering J. (1893): Beitrage zur Kenntniss der Antipyretica. Ther Monatsch 7: 577–587.
^Brodie BB; Axelrod J (1948). "The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, N-acetyl p-aminophenol and p-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and tissues". J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 22–28.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Flinn Frederick B; Brodie BB (1948). "The effect on the pain threshold of N-acetyl p-aminophenol, a product derived in the body from acetanilide". J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 76–77.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^Brodie BB, Axelrod J (1949). "The fate of acetophenetidin (phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenitidin and its metabolites in biological material". J Pharmacol Exp Ther. 94 (1): 58–67.
Erbis Buah erbis dibelah dua Klasifikasi ilmiah Kerajaan: Tumbuhan Divisi: Tumbuhan berbunga Kelas: Tumbuhan berbiji belah Subkelas: Rosidae Ordo: Malpighiales Famili: Passifloraceae Genus: Passiflora Spesies: P. quadrangularis Nama binomial Passiflora quadrangularis L.[1] Erbis atau markisa jumbo (Latin: Passiflora guadrangulariscode: la is deprecated ) adalah spesies tanaman dari keluarga Passifloraceae. Tanaman ini menghasilkan buah berukuran terbesar dibandingkan tanaman dar...
Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini.Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan atau coba peralatan pencari pranala.Tag ini diberikan pada Februari 2023. Serabi lempit Serabi lempit merupakan jajanan pasar tradisional yang berasal dari Indonesia. Serabi lempit dibuat dari bahan yang sama dengan serabi, hanya saja bentuknya berbeda. Jika serabi disajikan dengan bentuk merekah, serabi lempit justru disaj...
Artikel ini tidak memiliki referensi atau sumber tepercaya sehingga isinya tidak bisa dipastikan. Tolong bantu perbaiki artikel ini dengan menambahkan referensi yang layak. Tulisan tanpa sumber dapat dipertanyakan dan dihapus sewaktu-waktu.Cari sumber: Alafan, Simeulue – berita · surat kabar · buku · cendekiawan · JSTOR AlafanKecamatanNegara IndonesiaProvinsiAcehKabupatenSimeuluePemerintahan • CamatRanudin Asani,SEKode pos-Kode Kemenda...
Archbishop of Huế In this Vietnamese name, the surname is Ngô, but is often simplified to Ngo in English-language text. In accordance with Vietnamese custom, this person should be referred to by the given name, Thục. Ngô Đình ThụcArchbishop of HuếNative namePhêrô Máctinô Ngô Đình ThụcArchdioceseHuếAppointed24 November 1960Term ended17 February 1968PredecessorJean-Baptiste Urrutia as Vicar Apostolic of HuếSuccessorPhilippe Nguyên-Kim-DiênOther post(s)Vicar Apostolic ...
Penghargaan dan nominasi Priyanka ChopraChopra di Big Star Entertainment Awards, di mana ia meraih penghargaan Aktris Terbaik atas filmnya Barfi! (2012).Penghargaan dan nominasiPenghargaan Menang NominasiTotalMenangMenangNominasi74Referensi Priyanka Chopra adalah seorang aktris asal India yang telah meraih beberapa penghargaan dan nominasi yang meliputi dua Penghargaan Film Nasional, lima Penghargaan Filmfare, delapan Producers Guild Film Awards, delapan Screen Awards, enam Penghargaan IIFA, ...
Aji Raden Sayid Mohammad Wali Kota Balikpapan ke-1Masa jabatan1960–1963 PendahuluJabatan baruPenggantiBambang Soetikno Informasi pribadiLahir15 Desember 1918Tenggarong, Hindia BelandaMeninggalTidak diketahuiPartai politikINIPNIGolkarProfesiPolitisiSunting kotak info • L • B H. Aji Raden Sayid Mohammad, biasa disingkat A.R.S. Mohammad (15 Desember 1918 – tidak diketahui), merupakan Wali Kota Balikpapan yang pertama. Dia diangkat oleh Gubernur A.P.T. Pranoto pada tahun 196...
Munib YounanUskup Gereja Lutheran Evangelikal di Yordania dan Tanah SuciUskup Munib Younan pada 2015GerejaGereja Lutheran Evangelikal di Yordania dan Tanah SuciAwal masa jabatan1998Informasi pribadiNama lahirMunib YounanLahir18 September 1950 (umur 73)Yerusalem, IsraelKewarganegaraanPalestinaDenominasiLutheranPasangan hidupSuad YacoubAnak3AlmamaterUniversitas HelsinkiSekolah Teologi Lutheran di Chicago Munib Younan (Arab: منيب يونانcode: ar is deprecated , Ibrani: מוניב...
Mohammad-Reza Khalatbari Khalatbari pada tahun 2014Informasi pribadiNama lengkap Mohammad-Reza Khalatbari LimakiTanggal lahir 14 September 1983 (umur 40)Tempat lahir Ramsar, Iran[1]Tinggi 1,69 m (5 ft 6+1⁄2 in)Posisi bermain Sayap, penyerang keduaInformasi klubKlub saat ini PersepolisNomor 99Karier junior2000–2003 Shamoushak[2]Karier senior*Tahun Tim Tampil (Gol)2003–2004 Shamoushak 14 (1)2004–2006 Aboomoslem 51 (3)2006–2011 Zob Ahan 114 (34)...
American retired soccer player Shannon Boxx Personal informationFull name Shannon Leigh Boxx Spearman[1]Birth name Shannon Leigh Boxx[2]Date of birth (1977-06-29) June 29, 1977 (age 46)[3]Place of birth Fontana, California, United StatesHeight 5 ft 8 in (1.73 m)Position(s) MidfielderCollege careerYears Team Apps (Gls)1995–1998 Notre Dame Fighting Irish 101 (39)Senior career*Years Team Apps (Gls)1994 Ajax of Los Angeles 1999 Boston Renegades 1999�...
الغنية في الكلام الاسم الغنية في الكلام العنوان الأصلي الغنية المؤلف أبو القاسم الأنصاري الموضوع العقيدة الإسلامية، أصول الدين، علم الكلام العقيدة أهل السنة والجماعة، أشعرية، صوفية الفقه شافعي البلد إيران اللغة عربية حققه دراسة وتحقيق قسم الإلهيات، إعداد مصطفى حسني...
This is a list of golf courses in Iceland.[1] Westman Islands Golf Club Courses by Region Capital Region Álftaness Golf Club Brautarholts Golf Club Keilir Golf Club Kópavogs/Garðabæjar Golf Club Mosfellsbæjar Golf Club Oddur Golf Club Reykjavik Golf Club Setberg Golf Club Nesklúbburinn Golf Club Southern Peninsula Grindavíkur Golf Club Suðurnesja Golf Club Sandgerðis Golf Club Vatnsleysustrandar Golf Club Western Region Borgarness Golf Club Glanni Golf Club Húsafelli Golf C...
Questa voce sull'argomento calciatori uzbeki è solo un abbozzo. Contribuisci a migliorarla secondo le convenzioni di Wikipedia. Segui i suggerimenti del progetto di riferimento. Anzur IsmoilovNazionalità Uzbekistan Altezza190 cm Calcio RuoloDifensore Squadra Lokomotiv Tashkent CarrieraSquadre di club1 2003 Traktor Tashkent2 (0)2003-2006 Paxtakor5 (0)2006 Dinamo Samarcanda14 (3)2007-2009 Paxtakor62 (1)2010 Bunyodkor25 (2)2011-2018 Changchun Yatai...
British scientific journal Nature Magazine, Nature (magazine), and Nature News redirect here. For the American magazine published 1923–1959, see American Nature Association. For the French scientific magazine, see La Nature. For the fake news site, see Natural News. Academic journalNatureCover of a 2016 issue of Nature featuring artistic representation of Proxima Centauri and its planet Proxima Centauri bDisciplineNatural sciencesLanguageEnglishEdited byMagdalena SkipperPublication det...
This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Limina – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (September 2008) (Learn how and when to remove this message) You can help expand this article with text translated from the corresponding article in Italian. (January 2022) Click [show] for important tra...
Economic overview In 2003, the service sector constituted 55% of gross domestic product (GDP), and the sector employed 62.6(cia.gov)% of the workforce. The subcomponents of services are financial, renting, and business activities (20.5%); trade, hotels and restaurants, and transport (18%); and other service activities (21.7%). The service sector in Romania is vast and multifaceted, employing some three quarters of Romanians and accounting for two thirds of GDP. The largest employer is the ret...
Varieties of English native to the United States U.S. English redirects here. For the political organization, see U.S. English (organization). For the English language throughout North America, see North American English. For other uses, see American English (disambiguation). American EnglishRegionUnited StatesNative speakers242 million, all varieties of English in the United States (2019)67.3 million L2 speakers of English in the United States (2019)Language familyIndo-European Germanic...
العلاقات الأردنية الفيجية الأردن فيجي الأردن فيجي تعديل مصدري - تعديل العلاقات الأردنية الفيجية هي العلاقات الثنائية التي تجمع بين الأردن وفيجي.[1][2][3][4][5] مقارنة بين البلدين هذه مقارنة عامة ومرجعية للدولتين: وجه المقارنة الأردن فيجي �...
Former art school in London, England Grosvenor School of Modern Art33 Warwick Square, the former home of the Grosvenor School of Modern Art (scaffolded, centre)Active1925 (1925)–1940 (1940)[1]FounderIain MacnabLocationLondon, United Kingdom51°29′23″N 0°08′30″W / 51.4896°N 0.1418°W / 51.4896; -0.1418Campus33 Warwick Square, Pimlico The Grosvenor School of Modern Art was a private British art school and, in its shortened form (Grosvenor Sc...